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从2022ASCO年会视角看肝癌免疫治疗：No rush despite the hype

2022年11月03日

编译：东部战区总医院刘秀峰教授

来源：肿瘤资讯

今年ASCO年会上，肝癌领域未传出Oral捷报，但公布了数篇Posters、Poster Discussion；2021年，中国在一年期间发布了三项肝癌专家共识（图1）；共识制定频出，但指南更新却稍显缓慢，这体现出肝癌诊疗领域面临着较大的挑战与难题。

图1.三篇肝癌共识（来源：CGOG）

《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》¹指出，肝癌的治疗方式为多个学科和多种治疗方式并存，但基于不同治疗手段的现行分科诊疗体制与实现规范化综合疗法之间存在一定矛盾；2022版指南试图采用多学科诊疗（MDT）去解决单学科治疗的局限性、促进多学科交流，尤其是在疑难杂症方面。

Aaron C Tan及其同事^₂在Systematic review of combinations of targeted or immunotherapy in advanced solid tumors一文中提到：总体来说，在癌症领域，很强的循证医学证据（Strong biological rationals）支持的免疫疗法不足1/5;新型生物标志物（New biomarker）驱动的免疫治疗不足1/3; 肝癌领域的情况尤甚如此。

无论是东方的临床病理中国肝癌分期（CNLC），还是西方的巴塞罗那（BCLC）分期，两个标准需在MDT模式下徐徐开展。沿寻肝癌病理分期的维度由早至晚，今年ASCO年会试图解答哪些问题？

图1.巴塞罗那（BCLC）分期（来自CSCO指南）

图2.临床病理中国肝癌分期（CNLC）（来自CSCO指南）

图3.各阶段肝癌治疗面临的难题（来自CGOG）

目前现阶段的难题可总结为以下几点：

首先，新辅助治疗/辅助治疗尚无标准。
其次，对于中期肝癌（巴塞罗那B期及以后）的治疗中，颈动脉栓塞化疗（TACE）与系统治疗的序贯次序如何界定？如何定义转化治疗（conversion）人群？
再者，晚期肝癌治疗遵循国内外哪本指南（ASCO、NCCN、CSCO）的方案为上？如何筛选局部治疗优势人群？并在哪一阶段开展治疗？
最后，对于终末期肝癌，是整体上进行支持治疗/姑息治疗/对症治疗？还是针对Child B分期的人群开展治疗？

早期肝癌——射频消融还是手术切除？

来自日本的SURF-队列试验³是一项多中心、非随机、3期对照试验，旨在对比手术vs.射频消融治疗对于早期肝细胞癌患者总生存期（OS）的影响。研究者自2009年至2015年随访了近7年的时间，结果显示：接受手术的患者和接受射频消融的患者之间的OS及无复发生存期（RFS）均无显著差异。
尽管两者之间未分高下，但试想，现如今在中国开展此类早期肝癌的研究难度较大。原因是作为肝癌大国，我国的肝癌早筛早诊早治现状仍有待改进和加强。

HAIC是否可挑战TACE作为辅助治疗的地位？

在新辅助/辅助治疗领域，中西方的肝癌治疗有着很大差异。欧美国家中期肝癌多使用TACE；而中、日则多使用HAIC。因此，老生常谈的“头对头”比较再次被提出，即HAIC能否成功挑战TACE的地位？其实两者原理机制不同，联合还是对抗，需要更多的随机对照研究（RCTs）进一步探究（图4）。
新辅助/辅助治疗领域的新组合频出，如安罗替尼+TACE、PD-1单抗+多纳替尼等，但多为小样本量的2期研究，能否走到3期研究阶段，仍需拭目以待。

图4.主要的经肝动脉介入治疗：TACE vs.HAIC（来自CSCO指南）

中期肝癌：如何为局部治疗找寻良好的partner?

从今年ASCO年会的角度来看，研究者期望为HAIC/TACE找一个联合治疗伴侣。
局部治疗（HAIC/TACE）+系统治疗的组合包括：HAIC/TACE+疫苗、HAIC/TACE+免疫检查点抑制剂（ICIs）、HAIC/TACE+ICIs+TKI、HAIC/TACE+立体定向放射治疗（SBRT）+ICIs等。
与新辅助/辅助面临的境遇类似，TACE/HAIC+partner的各个组合目前疗效均尚可，但目前多为小II期研究，未来移至III期研究中，研究该如何妥当设计又是一大问题。
讲完了值得期待的2期小样本研究，再将目光聚焦至3期研究中。自2019年ASCO年会之后万众瞩目的王炸组合“K+L”失败， LEAP-002研究宣告阴性结果。KEYNOTE-224、IMbrave-150、HIMALAYA研究的事后分析可以说是“大弦嘈嘈如急雨”后的“余音袅袅”⁴。

晚期肝癌：免疫联合治疗主力军实力如何？

巴塞罗那C期、CNLC IIIA/B期肝癌，即在治疗下游，ICI联合治疗占主导地位。今年ASCO年会公布的晚期肝癌免疫联合治疗方案较多，如ICI+酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、ICI+KNO46+TKI、ICI+TACE+TKI、ICI+HAIC+TKI等。由此可见，无论是中期肝癌还是晚期肝癌，研究者均将目光聚焦在局部治疗联合系统治疗上，因此导致在肝癌的不同阶段下，联合治疗方式发生重合的局面；但若是基于患者生存获益的思考，无论治疗方式是否重合均无大碍，只要获得患者生存期延长即可。

总而言之，目前肝癌免疫治疗领域值得提炼的问题有二：①在新辅助/辅助治疗阶段，为肝癌患者确定一个标准治疗方案（SOC）；②对于肝癌中晚期患者，进一步完善已有的SOC。

专家点评

近些年，免疫治疗领域的临床研究风生水起，但作为肿瘤学者和肿瘤医生，冷静面对，从容抉择需铭记。借用西班牙学者Bruno Sangro 和Josepmaria Argemí文章中的一句话结束此篇：No rush despite the hype⁵。

参考文献

1.中华人民共和国国家卫生健康委员会医政医管局.原发性肝癌诊疗指南(2022年版)[J].中华肝脏病杂志,2022,30(04):367-388.
2.Tan AC, Bagley SJ, Wen PY, Lim M, Platten M, Colman H, Ashley DM, Wick W, Chang SM, Galanis E, Mansouri A, Khagi S, Mehta MP, Heimberger AB, Puduvalli VK, Reardon DA, Sahebjam S, Simes J, Antonia SJ, Berry D, Khasraw M. Systematic review of combinations of targeted or immunotherapy in advanced solid tumors. J Immunother Cancer. 2021 Jul;9(7):e002459. doi: 10.1136/jitc-2021-002459. PMID: 34215688; PMCID: PMC8256733.
3.J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 4095)
4.https://m.peopledailyhealth.com/articleDetailShare?articleId=baidu1734324543259891206
5.https://doctor.liangyihui.net/#/pcProject?fullpath=https%3A%2F%2Fdoctor.liangyihui.net%2F%3Fpid%3DK5DcUQ0fkEWXLzJ3U4aEZA%253D%253D%23%2Flive%2F90752

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