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2023 V1 NCCN CLL/SLL指南更新，泽布替尼成唯一被CSCO和NCCN指南双重优先推荐的BTK抑制剂

2022年10月20日

2022年8月，美国国家综合癌症网络（NCCN）公布了慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）2023年的V1版。此次更新中，新一代BTK抑制剂泽布替尼地位进一步提升，成为唯一获得中国临床肿瘤学会（CSCO）和NCCN指南双重优先推荐的BTK抑制剂。NCCN指南作为我国CLL/SLL诊疗参考的重要指南之一，其更新备受领域临床医生关注。为此，特邀南京医科大学第一附属医院徐卫教授聚焦指南治疗部分更新，探讨CLL/SLL治疗的思考，展望未来治疗之道。

推陈出新：2023 V1

NCCN CLL/SLL指南更新要点^1,2

最新版本2023.v1较2022.v3版本相比，CLL/SLL治疗的更新可概括为以下3点：

更新一：无del(17p)/TP53突变的CLL/SLL的治疗推荐分类：删除年龄和合并症等限定词

删除了年龄和合并症等限定，对治疗方案进行重组，患者仅通过无del(17p)/TP53突变分层因素组织治疗方案。

更新二：BTK抑制剂泽布替尼推荐地位提升、有限治疗方案推荐地位提升，免疫化疗地位下降

在无del(17p)/TP53突变的CLL/SLL的一线治疗中，优先推荐方案中BTK抑制剂泽布替尼从2A类推荐调整为1类推荐。

免疫化疗推荐地位进一步下降，FCR（氟达拉滨、环磷酰胺、利妥昔单抗）从其他推荐方案调整为“某些情况下使用”（考虑用于年龄＜65岁且无明显合并症且伴有IGHV突变的CLL患者）；并在其他推荐中删除了苯丁酸氮芥、利妥昔单抗(R)、FR（氟达拉滨+利妥昔单抗）等免疫化疗方案。

BCL-2抑制剂维奈克拉+奥妥珠单抗的推荐从2A类调整为1类；并在其他推荐方案中增加伊布替尼+维奈克拉作为2B类推荐。

在无del(17p)/TP53突变的CLL/SLL的二线或三线治疗中，增加维奈克拉+奥妥珠单抗作为2A类推荐用于特定条件下的再治疗（既往用于一线治疗，缓解一段时间后复发）；同时删除苯丁酸氮芥+利妥昔单抗、阿仑单抗±利妥昔单抗、苯达莫斯汀、利妥昔单抗+伊布替尼等免疫化疗方案。

有del(17p)/TP53突变的CLL/SLL的一线治疗中，增加伊布替尼+维奈克拉作为2B类推荐；二线及后续治疗，由于临床使用和可及性有限，移除了奥法木单抗。

更新三：第一代BTK抑制剂的全线治疗推荐调整

第一代BTK抑制剂伊布替尼在CLL/SLL的全线治疗中均从优先推荐移至其他推荐方案。新一代BTK抑制剂泽布替尼和阿可替尼仍为优先推荐。

图1 2023.v1较2022.v3版本治疗更新

追因溯源：

新一代BTK抑制剂泽布替尼推荐地位提升

泽布替尼是我国自主研发的结构优化的新一代BTKi，具有更精准的靶点选择性，脱靶效应更低，从而降低了房颤、感染、皮疹、出血等不良事件的发生风险，在既往的研究中泽布替尼也显示出良好的疗效和可靠的安全性。

本次NCCN指南更新，泽布替尼治疗CLL/SLL获得全面优先推荐，主要是基于SEQUOIA研究和ALPINE研究的结果。

SEQUOIA研究是一项随机、多中心、全球性III期临床研究，其队列1纳入479例无del(17p)的初治CLL/SLL患者，旨在评价泽布替尼对比苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR）方案的疗效和安全性，其结果2022年8月发表于The Lancet Oncology。其结果显示，中位随访26.2个月时，两组均未达到独立审查委员会（IRC）评估的中位无进展生存期（PFS）；24个月时，泽布替尼组和BR组IRC预估的PFS率分别为85.5%、69.5%；与BR相比，泽布替尼组PFS显著提高（HR=0.42，95% CI:0.28~0.63；双侧P<0.0001）（图2）³。

安全性方面，最常见的≥3级不良事件为中性粒细胞减少，泽布替尼组较BR组发生率更低（11% vs.51%）；泽布替尼组的严重不良事件也较少(37% vs. 50%)。

图2 SEQUOIA研究：IRC评估的PFS

ALPINE研究是一项全球、随机、III期研究，纳入625例复发难治性（R/R）CLL/SLL，头对头比较泽布替尼与伊布替尼的疗效和安全性。结果显示，泽布替尼显著提高客观缓解率（ORR）（78.3% vs. 62.5%，双侧P值=0.0006）（图3）；泽布替尼组12个月PFS率显著提高（94.9% vs 84.0%，P=0.0007），并降低60%疾病进展风险（HR=0.40 (95% CI: 0.23-0.69); P=0.0007）（图4）⁴。

安全性方面，泽布替尼组心房颤动或扑动事件的发生率更低（2.5% vs. 10.1%,P=0.0014），大出血（2.9% vs. 3.9%）、因不良事件导致的停药率（7.8% vs. 13.0%）等不良事件的发生率也较低。

图3 ALPINE研究：研究者评估的ORR

图4 ALPINE研究：研究者评估的PFS

后来居上：泽布替尼获CSCO及NCCN指南双重优先推荐

其实，在2022年CSCO指南中，泽布替尼治疗CLL获得全面I级推荐（图5）⁵。本次NCCN指南更新，进一步使泽布替尼成为CLL治疗中唯一获得CSCO及NCCN指南双重优先推荐的BTK抑制剂。

图5 2022 CSCO淋巴瘤诊疗指南更新

专家点评

近些年，随着靶向药物的不断涌现、研究数据和临床经验的不断积累，BTK抑制剂在CLL/SLL治疗上的疗效逐步得到证实，其治疗地位不断提升。多项III期研究证实BTK抑制剂在整体CLL人群中的获益，不受年龄和合并症限制，基于此本次指南更新删除了年龄和合并症等限定，对治疗方案进行重组。其次，在本次NCCN指南更新中可以明显看到，免疫化疗地位普遍下降，删除了苯丁酸氮芥、利妥昔单抗、FR等治疗方案。值得一提的是，一线无del(17p)/TP53突变患者的治疗中，我国自主研发的新一代BTK抑制剂泽布替尼由“2A类推荐”提升至“I类优选推荐”，而第一代BTK抑制剂移出了优先推荐，这一更新或将改变BTK抑制剂的应用格局。

专家简介

南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）血液科副主任、主任医师、博士生导师

中国抗癌协会血液肿瘤专委会副主委，淋巴瘤学组组长

中国初保会血液淋巴瘤专委会主委

中国老年保健协会淋巴瘤专委会副主委

中国医药教育协会淋巴瘤专委会副主委

CSCO中国抗淋巴瘤联盟常委

中国女医师协会血液专委会常委

江苏省医学会血液学会副主委

江苏省医师协会血液病医师分会副会长

江苏省研究型医院协会淋巴瘤专委会主委

江苏省抗淋巴瘤联盟主委

江苏省抗癌协会血液肿瘤专委会副主委

南京市血液学会副主委

1. NCCN Guidelines. CLL/SLL. V3.2022.

2. NCCN Guidelines. CLL/SLL. V1.2023.

3. Tam CS, et al. Lancet Oncol. 2022 Aug;23(8):1031-1043.

4. Hillmen P, et al. 2021 EHA Abstract LB1900.

5. 中国临床肿瘤学会指南工作委员会.2022版CSCO淋巴瘤诊疗指南.