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【医诺学院】精准守护肺常关爱 | 张绪超教授：精准检测为根本精准靶向愈未来

2022年11月03日

整理：肿瘤资讯

*以下内容仅供医学药学专业人士阅读参考，如您非前述专业人士，请离开本页。

2022年11月是第22个“全球肺癌关注月”，这是世界肺癌联盟组织在2001年11月发起的一项全球性倡议，旨在呼吁人们对肺癌的防癌、抗癌意识，普及肺癌的规范化诊疗知识。随着医学进步，肺癌慢病化的理想之光已经逐渐照进现实。对于非小细胞肺癌患者来说，靶向治疗是治疗方案中重要的一环，寻求安全、有效、精准的检测方法已迫在眉睫。如今在精准检测的大趋势下，检测手段也日新月异，临床医生面对多种靶点的各种检测手段，如何选择以达到临床最佳治疗效果？这期内容我们邀请到广东省人民医院张绪超教授分享近年来靶点检测的发展和洞见。

张绪超教授

博士研究生导师

广东省杰出青年医学人才
广东省人民医院（广东省医学科学院）医学研究部主任
广东省第二届干（体）细胞临床研究专家委员会委员
广东省人民医院干细胞临床研究伦理委员会主任
广东省肺癌研究所所长（2017-2021）
广东省肺癌转化医学重点实验室副主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事会常务理事
CSCO肿瘤生物标志物专家委员会秘书
广东省转化医学会肿瘤学分会主任委员
广东省抗癌协会肺癌专业委员会常委
广东省抗癌协会靶向治疗专业委员会副主任委员
广东省抗癌协会分子诊断委员会候任主任委员
广东省药理学会肿瘤药理专业委员会副主任委员
研究方向为肿瘤的分子标志物与转化应用研究，获得国家自然科学基金3项，省部级科研基金多项。参与获得国家科技进步奖二等奖1项、中华医学会医学科技一等奖1项、广东省科技成果奖3项。作为主要完成人获得国家发明专利4项。在Science增刊发表综述，在Nature Communications, Journal of Clinical Oncology, Molecular Cancer, Annual of Oncology, Clinical Cancer Research, Oncogene等杂志以共同第一作者、第一作者或参与作者发表SCI文章八十余篇

精准检测飞速发展，精准治疗渐入佳境

张绪超教授：肺癌诊疗经过了十几年的发展，现在国际和国内指南中靶点检测已经是精准诊断方面必不可少的一项。肺癌的分子分型越来越多，NCCN指南在2017年的时候只有ALK、ROS1和EGFR三个基因靶点，经过几年的发展，现在已经有十余个基因靶点写入了NCCN指南。精准诊断的发展，有助于精准用药。

近年来靶点检测主要的进展包括以下几个方面。第一个是DNA+RNA双检测序的应用。越来越多的证据显示，虽然DNA NGS检测已深入临床诊断的核心地位，能够同步检测多个基因靶点的变异，但是仍然会漏检一部分靶点阳性的患者，RNA测序补充以后，能够进一步提高检出率、提高精准诊疗的水平。尤其是一些融合基因，比如ALK、RET、NTRK，甚至是MET ex14跳突，RNA NGS能够提高检出率，为患者提供更精准的治疗。

另外一个发展就是生物材料ctDNA的应用。ctDNA已经成为临床诊断的重要补充材料，ctDNA检测不仅用于靶点诊断的辅助检测，而且还用于新的临床应用场景：微小残留病灶的检测（MRD）。MRD以ctDNA作为材料，采用NGS测序技术来进行分析，可以辅助临床医生对根治性手术患者进行复发监测，这比临床影像学观察到的复发早2-3个月，给医生提供了更好的时间窗来进行诊治。另外，MRD已经被证明在肺癌、甚至在其它瘤种中是一个重要的预后预测指标。从各方面来看，MRD在临床应用价值非常大，研究也十分火热。

广东省人民医院吴一龙教授团队也开展了一项早期肺癌MRD的前瞻性研究，发现MRD检测持续阴性人群的无复发生存率超过96.8%，从而定义了早期可手术肺癌的潜在治愈人群，同时发现MRD转阳的峰值在术后Landmark节点检测后18个月左右，MRD的阳性预测值达到89.1%，并且可早于影像学3.4个月发现微小病灶的存在。这篇文章已经在国际顶级期刊Cancer Discovery杂志（IF=39.397）上发表，在国内外的影响力都非常大。目前也有很多MRD检测相关的临床研究在国内外开展当中。同时MRD检测也存在一些挑战，比如说费用昂贵、MRD技术还需进一步提高，希望未来MRD的价格达到临床患者可接受的水平，同时检测技术也能不断提高，这样才能在临床广泛的应用。未来的基因检测发展方向有以下几个方面：安全高效、费用适宜，最好能够纳入医保，这样才能在临床当中更广泛应用。分子诊断的技术还在进化当中，未来将会有更多种技术应用于临床。

少见靶点亟需关注，靶向药物改写诊疗指南

张绪超教授：发现肺癌靶点基因以来，EGFR、ALK突变频率较高，因此受到了很多的关注。但是还有其他基因在人群当中的发生率非常低，比如说BRAF、METex14跳突、ROS1重排等，以及KRAS突变虽然在中国发生率为10%左右，但目前可治疗亚型例如G12C、G12D 的发生率也较低。怎么去更好地检测到这些靶点呢？除了刚才提到的提高技术手段，比如NGS技术、DNA+RNA测序，还有一些其它更具有临床适用性的检测方法。比如说免疫组化，它相对简单、快速、而且便宜，可以进行确证性的检测（如ALK靶点），或者筛查性的检测（如BRAF V600E），在阳性的基础上用其它技术方法进行验证，大大推进了临床检测的应用。另外还有一些PCR技术方法能够同步检测10个左右的基因，当天就可以出报告。所有这些技术方法组合起来应用在临床上，能够达到快速精准、覆盖大多基因变异，满足了大部分的临床需求。

对于BRAF靶点，直接测序法、荧光定量PCR、免疫组化、高通量测序都被应用于其检测，各种方法都有优缺点。直接测序法理论上能够检测到所有的变异，但是它的敏感度低，会出现假阴性的结果。Q-PCR也是很好的方法，对于已知变异能够设计探针和引物，做到广泛覆盖、快速检出，但是会漏检未知变异或难以设计探针引物的靶点。免疫组化只是针对了少数变异位点，比如BRAF V600E，可以作为筛查方法。高通量测序能够一次性检测所有的变异甚至包括基因扩增，但DNA检测偶尔也会漏掉一部分患者。整体来看这些检测方式各有利弊，NGS处于相对优势的地位，但临床上也会需要其他快速、简便的检测方式，推荐有条件的医院可以选择最适合患者的方式，快速地定位患者的治疗靶点。

今年比较受关注的METex14跳突靶点，在国内外指南当中已经成为推荐检测位点，但发生率比较低，因此我们也强烈推荐在临床上进行充分的检测，帮助我们找到METex14跳突阳性的患者，这类患者接受靶向治疗之后效果是非常好的。

MET靶点检测方法有以下几种：免疫组化应用于MET靶点检测，虽然目前没有特异性的抗体，但可以对强阳性的患者做进一步筛选。FISH 是MET扩增的检测标准。 MET ex14跳突可以采用PCR或NGS检测，目前临床上NGS的应用很广泛，DNA baseNGS是当前的主流技术，但仍然会漏掉极少数MET ex14跳突患者， RNA检测可以作为进一步补充，避免漏诊。特别是在临床检测过程中出现泛阴性的患者，如怀疑患者是驱动基因阳性的情况，强烈建议进行RNA测序，帮忙临床医生更好地捕获METex14跳突患者接受精准治疗。MET突变作为肺癌治疗重要的分子亚型， QPCR、直接测序、NGS（DNA或RNA base）都应用于检测，临床当中应该引起重视。

而其他少见突变靶点，NCCN指南、CSCO指南推荐检测位点包括 KRAS/ ROS1/ NTRK/ RET重排/HER2等，都是因为临床试验的成功，使得指南已经把这些少见突变作为诊断靶点。例如KRAS突变，在中国肺癌人群当中发生率大概10%左右，而在西方人群当中能够达到35%，人种之间有很大的差别，但生物学原理是一样的，需要对分子亚型进行检测。其中G12C亚型占KRAS突变大约30%，目前已经有了很明确的治疗药物。 2021 v5 版NCCN指南更新，对于晚期初治非鳞癌NSCLC新增了KRAS基因检测，使得KRAS 成为晚期NSCLC一线常规检测推荐。近期KRAS G12D的药物治疗也取得了可期的成果，期待它能早日进入临床。

目前总体来看，肺癌领域有靶向药物可以应用的突变靶点有EGFR、ALK、KRAS、ROS1、BRAF、NTRK1/2/3、MET、RET、HER2，加上这些基因的亚型分析，至少有十余个重要的靶点需要进行检测，就需要主流的技术加上辅助技术，在临床上进行充分的检测，给患者精准诊断、精准治疗。“精准检测，靶向未来”这是精准医疗的理念，且肺癌的精准检测的准确性也受到广泛关注，强调每一个患者的个体化精准治疗的重要性，所以需要采用高质量的标本，合理的检测方法及正确的报告解读，才能提供给临床一份准确的分子病理检测报告，以帮助医生判断最佳治疗方案，获得最佳的治疗效果。

MCC号TML2211281有效期2023-11-03，资料过期，视同作废

责任编辑：Cheron
排版编辑：Lillian

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