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经典传承，不断升级—— 第三代长效G-CSF药物即将上市，为中性粒细胞减少治疗增加新选择

2022年11月02日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

骨髓抑制是最常见的化疗剂量限制性毒性，其中中性粒细胞减少症非常常见，其减少程度、持续时间与患者感染甚至死亡风险直接相关，且可导致化疗药物剂量降低或治疗延迟，从而降低临床疗效。粒细胞集落刺激因子（G-CSF）是当前治疗粒细胞减少症的最重要药物，那么，G-CSF的前世今生究竟如何呢？

中性粒细胞减少症：肿瘤患者高质量、长生存路上的拦路虎

中性粒细胞减少症是指外周血中性粒细胞绝对值（ANC）<2.0×109/L，是化疗、放疗等骨髓抑制性治疗方式引起的主要不良事件。根据中性粒细胞减少的程度分为1级1.5×109/L≤ANC<2.0×109/L，2级1.0×109/L≤ANC<1.5×109/L，3级0.5×109/L≤ ANC<1.0×109/L 和4级ANC<0.5×109/L^[1]。

中性粒细胞减少症分级

中性粒细胞减少症易引起中性粒细胞减少性发热（FN）、感染中毒性休克，甚至死亡。中性粒细胞减少的程度、持续时间与感染甚至死亡风险直接相关。一项研究^[2]表明，相比FN肿瘤患者，无FN的肿瘤患者总生存期（OS）明显延长，中位OS分别为110.1月vs 87.2月(HR=6.015，95% CI 2.006 ~ 18.033 p=0.001)。若FN不及时治疗，可导致严重感染从而延误治疗或因暴发感染导致迅速死亡。此外，发生中性粒细胞减少症还可严重影响化疗药物相对剂量强度与周期，最终难以达到预期疗效。中性粒细胞减少不仅严重影响肿瘤患者的临床治疗和生存，还可增加医疗费用^[3]。因此，国内外多个权威机构发布化疗相关中性粒细胞减少症的规范化管理指南，以减少中性粒细胞减少的发生率和严重程度，缩短持续时间。

FN患者与非FN患者总生存

G-CSF：开启中性粒细胞减少治疗新篇章

20世纪60年代，研究者发现白细胞生长由一种未知的蛋白——集落刺激因子(CSFs)特异性调节。随后研究者发现了4种不同活性的蛋白，并根据其刺激的细胞集落类型分别命名为：刺激粒细胞和巨噬细胞生长的粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)，刺激巨噬细胞生长的巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)，刺激粒细胞生长的粒细胞集落刺激因子（G-CSF），刺激多能造血干细胞生长的多集落刺激因子(称白细胞介素3，IL-3)。1985年，科学家成功纯化并精制出天然的重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）^[4]。

研究证实，G-CSF可通过不同机制调节中性粒细胞产生，还可直接作用于前体细胞，使其更易增殖分化为中性粒细胞。合理应用G-CSF可预防中性粒细胞减少症的发生、减轻中性粒细胞减少的发生程度、缩短持续时间，降低FN发生率。目前，国内外指南一致推荐使用G-CSF预防和治疗中性粒细胞减少以及FN。当前，临床可选择的rhG-CSF主要有第一代短效rhG-CSF（代表药物为非格司亭）和第二代长效rhG-CSF（代表药物为培非格司亭）。

第一代：短效rhG-CSF

1991年，全球第一个上市的重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）非格司亭获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于放化疗后导致的中性粒细胞减少症的治疗，后被全球70多个国家批准上市。同年，来格司亭在日本上市，随后于1993年获欧洲批准上市。1993年7月、9月非格司亭、来格司亭相继在我国批准上市。^[5]第一代rhG-CSF的出现大大降低了实体瘤患者中性粒细胞减少的发生率和严重程度，但其半衰期较短，约为3-3.5个小时，需要频繁注射给药。

第二代：长效rhG-CSF

2002年第二代或长效型 rhG-CSF培非格司亭（PEG-rhG-CSF）获美国FDA批准上市。PEG-rhG-CSF是rhG-CSF经聚乙二醇修饰后得到的长效制剂。聚乙二醇的修饰有效改善了药物溶解性、稳定性、免疫原性和药代动力学特征，半衰期延长至48~60小时，大大增加了患者使用的便利性。但由于G-CSF受体的激活须通过G-CSF配体的双分子聚合过程，聚乙二醇化修饰后的G-CSF和G-CSF受体的亲合力可能降低。因此，如何进一步提高治疗疗效，提高患者生活质量成为临床医生的关注重点。

第三代长效G-CSF：为肿瘤患者高质量长生存保驾护航

艾贝格司亭α是我国自主研发的生物创新药，属于第三代长效重组人G-CSF。艾贝格司亭α基于Fc融合蛋白技术，由CHO细胞表达的 rhG-CSF二聚体，与天然人内源性G-CSF更类似，具有高稳定性、低免疫原性，作用更强。

艾贝格司亭α作用机制

从2011年开始在澳洲进行I期临床试验到现在，艾贝格司亭α研发超过10年时间，在中国和美国三期临床试验均到达临床试验终点。更为重要的是，艾贝格司亭α是唯一一个与短效原研非格司亭和长效原研培非格司亭同时进行过大样本量头对头研究的G-CSF药物。

一项全球多中心、随机对照研究^[6]，头对头比较了艾贝格司亭α与培非格司亭在接受化疗治疗的乳腺癌患者中的疗效，结果显示，在多个化疗周期中，艾贝格司亭α与培非格司亭的安全性相当，可用于治疗严重中性粒细胞减少症。在中国方面，艾贝格司亭α临床 III 期试验与非格司亭头对头比较，结果显示整体安全性良好，有效性不劣于非格司亭，并且感染率、骨痛发生率和FN（发热性中性粒细胞减少症）发生率均较低^[7]。艾贝格司亭α有望缓解化疗后肿瘤病人重度嗜中性粒细胞减少的程度，并缩短重度嗜中性粒细胞减少的时间。在头对头比较艾贝格司亭α与非格司亭的全球多中心、III期研究中^[8]，艾贝格司亭α在缩短重度中性粒细胞减少症持续时间方面亦展现出并不劣于非格司亭的疗效，且安全性相当。

总结

中性粒细胞减少症严重影响肿瘤患者的临床治疗和生存，G-CSF是当前国内外指南一致推荐的预防、治疗放化疗相关中性粒细胞减少的药物。自上世纪90年代，首个rhG-CSF问世以来，rhG-CSF从短效到长效不断更新升级，目前已发展到长效、强效兼容的第三代rhG-CSF。艾贝格司亭α作为我国自主研发的第三代rhG-CSF在国内外III期研究中均达到了主要终点，有效性不劣于短效、长效rhG-CSF。今年2月，艾贝格司亭α上市申请获得中国国家药品监督管理局受理，这是继美国FDA、欧洲EMA受理上市申请后，在全球范围内布局的重要一步。艾贝格司亭α的上市申请获得受理为中国商业化奠定了坚实的基础。相信未来随着更多数据的发布，艾贝格司亭α将会进一步丰富放化疗相关中性粒细胞减少治疗格局。

责任编辑：Cheron
排版编辑：Mikasa

参考文献

1. 中国临床肿瘤学会（ CSCO）肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症规范化管理指南（2021）临床肿瘤学杂志.2021.26(7):638-648.
2. HS Kim, et.al. Oncology.2016; 91(5): 274-282
3. 中国医师协会放射肿瘤治疗医师分会, 中华医学会放射肿瘤治疗学分会, 中国抗癌协会肿瘤放射治疗专业委员会. 同步放化疗期间应用聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子中国专家共识(2020版)[J]. 国际肿瘤学杂志, 2021, 48(1): 11-17.
4. Abdulrahman Theyab, Mohammad Algahtani, Khalaf F. Alsharif, Yousef M. Hawsawi, Abdulaziz Alghamdi, Adel Alghamdi & Jude Akinwale (2021) New insight into the mechanism of granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) that induces the mobilization of neutrophils, Hematology, 26:1, 628-636.
5. 石远凯, 孙燕. 中国抗肿瘤新药临床试验60年发展历程和主要成果（1960—2020）. 中华肿瘤杂志, 2021, 43(6):696-706.
6. John Glaspy, et al. A Phase II, Randomized, Multi-Centre, Open-Label, Active-Controlled, Dose-Finding Trial of F-627 (benefilgrastim) in Women with Breast Cancer Receiving Myelotoxic Chemotherapy. Blood (2014) 124 (21): 1584.
7. William Daley, et al. A randomized, multicenter phase III study of once-per-cycle administration of efbemalenograstim alfa (F-627), a novel long-acting dimeric rhG-CSF, for prophylaxis of chemotherapy-induced neutropenia in patients with breast cancer. Cancer Res (2022) 82 (4_Supplement): P5-16-14.
8. John Glaspy , et al. A Phase III, Randomized, Multi-Center, Open-Label, Fixed Dose, Neulasta Active-Controlled Clinical Trial of F-627, a Novel G-CSF, in Women with Breast Cancer Receiving Myelotoxic Chemotherapy. Blood 138 (2021) 4290–4291

2023年01月15日

李喜茹

山西省中西医结合医院 | 肿瘤内科

2023年01月15日

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安阳市肿瘤医院 | 肿瘤内科

艾贝格司亭α在缩短重度中性粒细胞减少症持续时间方面亦展现出并不劣于非格司亭的疗效，且安全性相