随着21世纪初酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的引入，慢性髓性白血病(CML)治疗中异基因造血干细胞移植(allo-HCT)的应用率急剧下降。伊马替尼是第一代TKI药物，主要用于一线治疗。然而，尽管其缓解率令人印象深刻，但仅48%的患者在经过11年的治疗后继续接受伊马替尼治疗。因此，超过50%的患者由于疗效不足、出现耐药或不耐受而亟需新的治疗方法。
近年来，新的TKI先后涌现，包括第二代TKI(2GTKI)博舒替尼、达沙替尼、尼洛替尼，以及第三代TKI(3GTKI)泊那替尼（唯一获批有效针对T315I耐药突变的药物）。然而，allo-HCT仍然是晚期CML和CML慢性期(CP)患者的主要治疗选择，这些患者对多种TKI无应答、发生TKI耐药突变、失去应答、克隆演变和/或对药物不耐受。此外，目前对于CML患者接受allo-HCT的最佳时间也仍存在争议。
近期，Yves Chalandon教授等人于AMERICAN JOURNAL OF HEMATOLOGY杂志上报告了一项回顾性多中心研究结果，分析了在allo-HCT前分别使用1、2或3种TKI对首次接受allo-HCT治疗的CML-CP患者移植结局的影响。【血液肿瘤资讯】现将该研究成果整理如下，让我们一睹为快吧！
研究方法
研究者从数据库中筛选了2006年至2016年间首次接受allo-HCT治疗的CML-CP患者，并获取他们移植前接受的TKI相关信息，且仅纳入在allo-HCT前接受1~3种TKI的患者。其他纳入标准为：行allo-HCT时≥18岁，外周血(PB)或骨髓(BM)作为干细胞来源，进行清髓性预处理(MAC)或降低强度预处理(RIC)，并接受了来自匹配亲缘供者(MRD)、不匹配亲缘供者(MMRD)的移植物，或匹配/不匹配的无关供体（MUD/MMUD）。因此，不包括单倍体相同的供体。
本研究旨在评估TKI数量和TKI组合方案对allo-HCT后患者总生存期(OS)的影响。次要研究终点为无进展生存期(PFS)、复发发生率(RI)、非复发死亡率(NRM)和移植物抗宿主病(GvHD)的累积发生率。
研究结果
患者基线特征
2006~2016年，接受allo-HCT治疗的3614例CML-CP患者中，来自153家中心的904例患者(25%)符合入组标准并被纳入本研究中。患者和疾病特征，以及移植前接受TKI的详细信息见表1。
表1.患者基线特征
移植时患者中位年龄为45（18~71）岁，558例患者(61.7%)为男性。从诊断至移植的中位间隔时间为20.9个月（1.4个月~23.3年），移植前接受3种TKI的患者诊断至移植的中位间隔时间较长（接受1、2和3种TKI的患者分别为14.2、19.9和29.2个月，P<0.001）。整个组的移植后中位随访时间为52个月（IQR，24~80个月）。allo-HCT前仅接受1种TKI的患者移植后随访时间更长（72个月，IQR 28-96个月），而接受2种和3种TKI的患者分别为54(26~77)和37(16~58)个月，P<0.001。
大多数（778例，86.1%）患者在移植前接受了伊马替尼治疗，508例(56.2%)患者接受了达沙替尼治疗，353例(39.0%)接受了尼洛替尼治疗，12例(1.3%)接受了博舒替尼治疗，44例(4.9%)接受了泊那替尼治疗（表1）。
移植后接受1种（5年累积发生率19%）、2种(19%)或3种TKI(13%)的患者之间，移植后给予供体淋巴细胞输注(DLI)的累积发生率无显著差异（P=0.31）。移植后接受1次（5年累积发生率4%）、2次(4%)或3次TKI(5%)的患者之间第二次移植的累积发生率也无显著差异（P=0.85）。在较早期阶段，更高比例的患者在allo-HCT前仅接受1种TKI（2006~2008年为63%的患者，2009~2012年和2013~2016年分别为21%和30%的患者，P<0.001）。
allo-HCT前仅接受1种TKI的CML-CP患者在诊断时更有可能进展为急变期(BC)（allo-HCT前接受1种TKI的患者为30%，而接受2种和3种TKI的患者分别为11%和4%，P<0.001）。
移植成活率和GvHD
共有94.1%（851例）的患者在中位时间16天（IQR，13~20天）时获得中性粒细胞植入。移植前不同TKI组合方案(P=0.32)和TKI药物的数量(P=0.57)并不影响中性粒细胞植入。血小板植入（持续血小板计数>20 x 109/L）中位时间是15天（IQR，12~21天）。同样，移植前不同TKI组合方案(P=0.10)和TKI药物的数量(P=0.16)不影响血小板植入。
aGvHD Ⅱ~Ⅳ级的100天累积发生率为32%，Ⅲ-Ⅳ级为13%。在单变量分析中，移植前接受1、2或3种TKI的患者之间aGvHD Ⅱ~Ⅳ级的发生率没有显著差异：allo-HCT前接受1种TKI的患者第100天发生率为32%，接受2种TKI的患者为30.0%，接受3种TKI的患者为35%(P=0.45)。
此外，移植前给予的TKI类型与aGvHD Ⅱ~Ⅳ级发生率无显著相关性(P=0.78)。在多变量分析中，与aGvHD Ⅱ~Ⅳ级风险增加相关的因素包括诊断时的疾病分期，与CML-CP患者相比，CML-AP患者的风险更高（HR=1.67；95%CI 1.09~2.54%；P=0.02)。外周血干细胞(PBSC)与BM/PBSC + BM比较：HR=1.73（95%CI：1.19~2.53；P=0.004）；供体类型MUD与MRD比较：HR=2.15（95%CI：1.51~3.07；P<0.0001），allo-HCT时年龄比较：年龄每增加10岁HR增加0.85（95%CI：0.75~0.96；P=0.008）。
5年时所有cGvHD（局限性/广泛性/未知分级）的累积发生率为48%。局限性cGVHD占24%，广泛性cGVHD占19%，未知分级占6%。与aGvHD的观察结果相同，移植前患者接受的TKI数量与cGvHD的发生率无关；接受1种TKI的患者5年累积发生率为48%，接受2种TKI的患者为47%，接受3种TKI的患者为49%，P=0.96。移植前TKI组合类型与cGvHD的累积发生率也无关，P=0.56。在多变量分析中，影响cGvHD总体发生率的唯一因素是干细胞来源，PBSC与BM/PBSC+ BM相比，HR=1.42(95%CI 1.04~1.93%；P=0.03)，具有临界显著性。患者-供体性别组合方面，男性受体和女性供体组合的风险高于其他组合，HR=1.32(95%CI 0.96~1.80%；P=0.09)。
总生存期、无进展生存期、复发发生率和非复发死亡率
所有患者allo-HCT后5年OS为64%。OS与allo-HCT前患者接受的TKI数量(P=0.34)或TKI组合类型之间无显著相关性(P=0.71)（表2和图1A）。
表2.allo-HCT前接受1、2或3种TKI和不同TKI组合类型的患者在allo-HCT后的5年治疗结局
图1
这一点在多变量分析中得到了证实，在这里，与CP1（慢性期1，定义为无AC或急BC病史的患者）和较低的Karnofsky评分相比，与较差OS显著相关的唯一因素是CP2（慢性期2）或CP3（慢性期3）（表3）。研究者发现，没有证据表明在CP1/CP2/CP3（相互作用检验P=0.85）的患者中，TKI数量或TKI组合类型与OS之间的相关性存在差异。
死亡患者中，24%死于复发，34%死于GvHD，24%死于感染，18%死于其他原因，allo-HCT前接受1、2或3种TKI的患者之间死亡原因分布无显著差异（P=0.89）。
所有患者allo-HCT后5年PFS为48%（表2）。在单变量分析中，移植前TKI数量及TKI组合类型与PFS之间无显著相关性（表2和图1B）。在多变量分析中，allo-HCT前TKI数量和接受的TKI组合类型与OS或PFS均无显著相关性。如OS所观察到的，与较差PFS相关的唯一因素是CP2或CP3（与CP1相比）以及较低的Karnofsky评分（表3）。未观察到allo-HCT时疾病分期与TKI数量(P=0.23)或TKI组合类型(P=0.37)之间存在显著相互作用。
所有患者allo-HCT后复发(RI)的5年累积发生率为29%（表2）。移植前患者接受的TKI数量（P=0.13，表2和图1C）或TKI组合类型（P=0.18，表2）均未观察到对RI的影响。在多变量分析中，与仅接受1种TKI的患者相比，接受2种(HR=1.49，95%CI 1.04~2.14，P=0.03)或3种TKI(HR=1.54，95%CI 0.99~2.39，P=0.05)的患者复发的原因特异性风险有更高的趋势。此外，与较高复发原因特异性风险显著相关的因素为allo-HCT前疾病处于CP2或CP3、Karnofsky评分较低，以及诊断与allo-HCT之间的时间间隔较短相关（表3）。
所有患者allo-HCT后非复发死亡率(NRM)的5年累积发生率为23%（表2）。NRM与移植前接受的TKI数量（P=0.94，表2和图1D）或TKI组合类型（P=0.98，表2）之间无显著相关性。此外，在多变量模型中，未观察到NRM与TKI数量或组合类型以及任何其他因素之间存在显著相关性（表3）。
表3.使用Cox比例（特定原因）风险模型对OS、PFS、RI和NRM进行多变量分析
讨论
本研究描述了2006年至2016年间接受allo-HCT的CML患者在移植前接受不同TKI治疗的结局。在此期间，第二代和第三代TKI被逐渐引入标准临床治疗。本研究发现，尽管在移植前使用了TKI，但植入率和急性/慢性GvHD发生率相似。此外，无论患者在allo-HCT前接受1、2或3种TKI，这些结局（复发除外）均无明显差异，与1种TKI相比，接受2或3种TKI的患者移植后复发倾向于更高（表3）。同样，选择何种TKI对这些结局也无影响。
既往Kondo等人的研究表明allo-HCT前接受3种或3种以上TKI的患者治疗结局比接受TKI少于3种的患者更差，但在本研究中未发现移植前的TKI数量对患者的OS、PFS或NRM有任何确切的影响，但可以证明的是对移植前接受2种或3种TKI的患者复发率的影响更高。这两项研究之间的差异可能与接受评估的患者人群不同有关：一项纳入的是日本患者，本研究则纳入的是欧洲患者。这也可能与研究的时期不同有关：Kondo等人分析了2001~2012年接受移植的患者，而本研究的分析从2006年跨越到了2016年。值得注意的是，在Kondo等人的研究中观察到的结局差异主要为NRM增加，而在本研究中，NRM不受allo-HCT前TKI数量的影响。此外，这些差异也可能与TKI的使用情况不同有关（如既往研究中2GTKI或3GTKI的使用率较低）。在本研究中，allo-HCT前TKI类型与OS、PFS、RI或NRM均无显著相关性。
约21%的患者在移植后仍接受了TKI治疗。allo-HCT后最常用的TKI是达沙替尼 (42%)，有趣的是，其次是伊马替尼(24%)，表明尽管大多数患者在allo-HSCT前接受了伊马替尼治疗，但该在移植后仍常用伊马替尼继续治疗。然而，由于缺乏关于allo-HCT后给予TKI原因的数据，因此无法对这方面进行确切的推断。尽管如此，可以推测大量患者在移植后仍首选伊马替尼，是因为与2GTKI和3GTKI相比，该TKI的耐受性更好或临床应用经验更长。
本研究存在局限性，主要在于其回顾性性质和观察期较长。此外，本研究使用的904例患者的研究队列仅占2006年至2016年EBMT 数据库中2246例接受移植的CML-CP患者的40%。此外，由于本研究只追溯到2016年，这可能不能反映当前CML患者接受allo-HCT的治疗策略。
总结
综上所述，本研究结果表明，CML患者在进行allo-HCT前，无论是TKI数量还是TKI的类型，都不会对这些患者的生存结局产生影响，这也反映出疾病的生物学特征最有可能决定总体治疗结局。
这对于目前需要allo-HCT的CML患者来说是令人放心的，因为大多数患者需要接受至少2种TKI。移植时的疾病阶段仍然是影响结局的主要因素，本研究结果强调了CML患者在进行移植前应尽可能维持在CP1阶段。临床医生应根据现行ELN指南密切监测患者，以避免疾病进展至晚期。最后，在第三代TKI时代，allo-HCT时患者的体能状态仍然是一个重要的预测因素。
Yves Chalandon, Giulia Sbianchi, Luuk Gras, et al; Allogeneic hematopoietic cell transplantation in patients with CML chronic phase in the era of third generation tyrosine kinase inhibitors: a retrospective study by the Chronic Malignancies Working Party of the EBMT ;AMERICAN JOURNAL OF HEMATOLOGY;doi: 10.1002/ajh.26764.
责任编辑：Luna
排版编辑：Luna
苏公网安备 32059002004080号
