上期内容给大家介绍了2022年ESMO中HR+早期乳腺癌辅助内分泌治疗相关研究进展，对于HR+早期乳腺癌，如何为不同的患者选择合适的治疗方案，如何预测内分泌治疗敏感性是研究重点；而对于HR+晚期乳腺癌，则是以疗效与生活质量并进，提高晚期患者获益为关键。本期内容将给大家介绍ESMO大会中CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗用于HR+晚期乳腺癌相关的两项研究：MONARCH 3、DAWNA-2研究，希望给后续研究和临床工作提供参考依据。
MONARCH 3：阿贝西利联合非甾体芳香化酶抑制剂 (NSAI) 作为初始治疗用于HR+、HER2- 晚期乳腺癌 (ABC) 患者 (pts) 的期中总生存期 (OS) 结果[1]
研究背景
阿贝西利是一种对CDK4的选择性高于对CDK6的选择性的口服、强效、细胞周期蛋白依赖性激酶4和6 (CDK4/6)抑制剂，由于骨髓抑制较少，因此可以连续给药[2]。同时阿贝西利是第一个也是唯一一个被批准单药治疗晚期乳腺癌(ABC)，或者与内分泌治疗(ET) 联合用于辅助治疗高危、HR+、HER2- 早期乳腺癌的CDK4/6抑制剂。继往 MONARCH 2[3]研究证实阿贝西利联合氟维司群对比单独使用氟维司群作为ABC的二线治疗，能使OS获得显著改善。MONARCH 3研究则是进一步探索阿贝西利联合一种非甾体芳香化酶抑制剂 (NSAI) 用于HR+、HER2-、ABC绝经后患者一线治疗的有效性和安全性的研究。既往首次中期分析已显示可显著改善PFS（28.2 vs 14.8个月；HR 0.54，95%CI：0.418~0.698，P=0.000021）[4]。该研究报告了第二次中期分析OS结果。
研究方法
MONARCH 3是一项随机、双盲、对照的3期临床试验，主要入组条件为：HR+/HER2-转移性或局部复发转移性疾病；绝经后；未接受过针对晚期疾病的系统治疗；既往接受过（新）辅助治疗则要求内分泌治疗后无病间隔（DFI）＞12个月；ECOG评分≤1。患者随机（2:1）接受阿贝西利或安慰剂＋NSAI（阿那曲唑或来曲唑）。研究的主要终点是研究者评估的PFS；关键次要终点包括OS、客观缓解率（ORR）及安全性等。按照转移部位、既往内分泌治疗进行分层（图1）。
图1.研究设计
研究结果
共有493例患者被随机分配至阿贝西利组（n=328）和安慰剂组（n=165）。第二次中期分析的中位随访时间为70.2个月（5.8年）。在ITT中，阿贝西利组和安慰剂组的中位OS分别为67.1个月和54.5个月（HR 0.754，95%CI：0.584~0.974，P=0.0301）（图2）。此外，预先设定的亚组分析发现，无论疾病状态（首诊IV期、复发转移）、转移部位（内脏、骨）、联合方案（来曲唑、阿那曲唑）和既往内分泌治疗方案（AI、其他、无），阿贝西利＋NSAI组都观察到与意向治疗人群一致的总生存获益趋势（图3）。
图2.中位OS
图3.亚组分析结果
在内脏转移亚组中，阿贝西利组和安慰剂组的中位OS分别为65.1个月和48.8个月（HR 0.708，95%CI：0.508~0.985，P=0.0392）；未达到预设的显著性阈值，但随访仍在继续当中（图4）。
图4.内脏转移亚组的OS
另外，值得关注的是，意向治疗人群更新的无进展生存数据显示，中位随访5.8个月时，与安慰剂＋NSAI组（中位无进展生存：14.8个月）相比，阿贝西利＋NSAI组的中位无进展生存延长至29.0个月（风险比：0.518，95%置信区间：0.415～0.648，P<0.0001）。阿贝西利＋NSAI组的5年无进展生存率达到26.7%，而安慰剂＋NSAI组只有9.6%。（图5）。
图5.中位PFS
此外，在ITT人群中，阿贝西利组的无化疗生存期相较于安慰剂组延长16.1个月（46.7 vs 30.6个月；HR 0.636，95%CI：0.505~0.801）（图6）。
图6.无化疗生存期
在安全性方面，阿贝西利的安全性数据与既往一致，未发现新的安全性问题，主要不良反应为腹泻，中性粒细胞减少症等（图7）。
图7.安全性
研究结论
MONARCH 3研究的第二次中期分析显示，无论是意向治疗人群还是内脏转移亚组，在NSAI基础上联合阿贝西利一线治疗可使HR+/HER2- ABC患者OS延长1年以上，预计在2023年（ITT人群至少315个事件、内脏转移亚组至少189个事件）进行最终分析。此外，阿贝西利可推迟患者无化疗生存时间，在长期随访中安全性良好。
在CDK4/6i研究领域，晚期二线治疗的MONARCH 2研究已获得PFS和OS双阳性结果，早期治疗的monarch E研究[5]也得到了无侵袭性疾病生存期（iDFS）和无远处复发生存期（DRFS）的阳性结果；而晚期一线治疗的MONARCH 3研究，既往报道已经达到主要终点PFS。阿贝西利很有可能成为覆盖早期治疗、晚期一线和二线治疗，并且获得全部阳性结果的CDK4/6抑制剂。
达尔西利联合来曲唑或阿那曲唑一线治疗 HR+/HER2- 晚期乳腺癌（DAWNA-2）: 一项 III 期研究[6]
研究背景
达尔西利（SHR6390）是中国首个原研 CDK4/6 抑制剂，在III期DAWNA-1[7]研究中，达尔西利联合氟维司群改善了HR+/HER2-晚期乳腺癌内分泌治疗进展后患者的无进展生存，并于2021年12月经国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，适应症为联合氟维司群用于经内分泌治疗后进展的HR+/HER2-复发或转移性乳腺癌的治疗。DAWNA-2（NCT03966898）是一项由徐兵河院士牵头的，旨在评估达尔西利联合来曲唑或阿那曲唑一线治疗 HR+/HER2- 晚期乳腺癌的随机 III 期研究。
研究方法
DAWNA-2（NCT03966898）是一项在中国42个中心进行的随机、对照、双盲III期临床试验，旨在评定达尔西利联合来曲唑或阿那曲唑作为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者一线治疗方案的有效性和安全性。研究入组456例患者，按照2：1随机分为达尔西利＋来曲唑或阿那曲唑组（303例）或安慰剂＋来曲唑或阿那曲唑组（153例），中位随访时间分别为21.7和21.4个月。主要终点为研究者评定的无进展生存，次要研究终点包括独立评审委员会评定的无进展生存、总生存、客观缓解率、缓解持续时间、临床获益率和安全性，并且按照是否有内脏转移、是否接受过（新）辅助内分泌治疗、内分泌治疗选择（来曲唑 vs 阿那曲唑）进行分层对比（图8）。
图8.研究设计
研究结果
DAWNA-2研究入组的456例患者为100%中国患者，其中达尔西利组入组39.6%的绝经前（含围绝经期）患者。从研究结果来看：达尔西利组中研究者评估的中位PFS达到30.6个月，较安慰剂组显著延长了一年多的时间（安慰剂组PFS18.2个月），疾病进展或死亡风险降低了49%（图9）。
图9.研究终点PFS
从肿瘤缓解的情况上来看，达尔西利联合来曲唑/阿那曲唑组的ORR和临床获益率也得到了非常好的数据，经研究者和IRC评估的客观缓解率（ORR）分别为57.4%和62.4%，临床获益率（CBR）分别为86.8%和86.5%（图10）。
图10. 肿瘤缓解率
亚组分析显示，无论患者是否绝经，均能从达尔西利联合AI一线治疗中获益。在纳入的60.7%的内脏转移患者当中，经达尔西利联合AI治疗后患者的疾病进展或死亡风险降低37%（图11）
图11.亚组分析
就安全性而言，DAWNA-2研究中，任意级别的血液学毒性略高，3级中性粒细胞减少达到64.6%，4级中性粒细胞减少达到21.2%。非血液学毒性方面，达尔西利的肝脏安全性优势依旧明显，肝毒性3级AST（谷草转氨酶）和ALT（谷丙转氨酶）升高发生率分别为1.7%和0.7%，未观察到4级AST和ALT升高。此外，也并没有观察到3级及以上腹泻的发生。总体而言，达尔西利联合AI的不良反应易管理，患者耐受性良好（图12）。
图12.安全性
总结
当精准诊疗时代来临，CDK4/6抑制剂以其独特的作用机制，开启了乳腺癌靶向治疗的新阶段。如今国内外各大指南均推荐，对于大多数HR阳性复发转移性乳腺癌患者，应当以内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂治疗作为初始治疗。但中国乳腺癌患者的特点与国外有一定的差异，达尔西利的两项研究的患者均是中国人群，也真实呈现了中国乳腺癌患者的治疗数据，所以达尔西利是否可以改变国内CDK4/6抑制剂在晚期乳腺癌治疗的格局，我们拭目以待。
1.Matthew p, Goetz, et al. MONARCH 3: Interim overall survival results of abemaciclib plus a nonsteroidal aromatase inhibitor as initial therapy in patients with HR+, HER2-advanced breast cancer. 2022 ESMO Abstract LBA15- Oral.
2.Torres-Guzman R, et al. Continuous treatment with abemaciclib leads to sustained and efficient inhibition of breast cancer cell proliferation[J]. J Clin Oncol. 2022;13.864-875.
3.George W. Sledge, Jr, et al. The Effect of Abemaciclib Plus Fulvestrant on Overall Survival in Hormone Receptor–Positive, ERBB2-Negative Breast Cancer That Progressed on Endocrine Therapy—MONARCH 2[J]. JAMA Oncol. 2020 Jan; 6(1): 116–124.
4.Goetz MP, Toi M, Campone M, et al. MONARCH 3: Abemaciclib As Initial Therapy for Advanced Breast Cancer. J Clin Oncol. 2017;35(32):3638-3646.
5.Johnston SRD, Harbeck N, Hegg R, et al. Abemaciclib Combined With Endocrine Therapy for the Adjuvant Treatment of HR+, HER2-, Node-Positive, High-Risk, Early Breast Cancer (monarchE). J Clin Oncol. 2020;38(34):3987-3998.
6.Binghe Xu, Qingyuan Zhang, et al. Dalpiciclibplus letrozole or anastrozole as first-line treatment for HR+/HER2-advanced breast cancer (DAWNA-2): a phase 3 trial. 2022 ESMO Abstract LBA16- Oral.
7.Binghe Xu, Qingyuan Zhang, et al. Dalpiciclib or placebo plus fulvestrant in hormone receptor-positive and HER2-negative advanced breast cancer: a randomized, phase 3 trial. Nat Med. 2021 Nov;27(11):1904-1909
审批号：VV-MEDMAT-76820
审批时间：2022年10月
仅供医疗卫生专业人士及武田医学部员工使用
排版编辑：肿瘤资讯-Krystal
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