首页 > 文章详情

早发性直肠癌的诊断和治疗：全球发病率上升和独特挑战

2022年10月27日

编译：裴裴

来源：肿瘤资讯

结直肠癌（CRC）在癌症全球发病率中占第三位，在中国结直肠癌发病率已跃居第二位，死亡率居第五位。尽管全球发病率总体稳定或下降，但50岁以下人群（早发性结直肠癌）发病率一直在上升。值得关注的是，早发性结直肠癌不论是具体表现还是组织学和分子特征都有独特之处。本文特别关注早发性直肠癌（EORC），结合近期NCCN发布的EORC指南，就全球范围内的流行病学趋势、危险因素、治疗和面对的挑战作出介绍。

早发性直肠癌的流行病学

与CRC相似，自1980年以来，所有年龄段的直肠癌发病率都在下降，已从1985年的18.4例/10万人降至2018年的10.4例。然而，EORC的发病率却在增加，从1985年的1.8人/每10万人上升到2018年的3.2人/每10万人，发病率出现了大幅度上升！到2030年，基于年龄段队列（APC）的直肠癌预测发病率在20至34岁的患者中将增加124.2%！（图1）。

图1.美国早发性结肠癌的发病趋势

早发性直肠癌的发病率上升的原因

与其他肿瘤一样，遗传和环境因素均参与了EORC的发生。对于所有年龄段来说，结直肠癌大约有5%~10%的风险可归因于遗传，但EORC则有近20%与遗传因素相关，潜在的遗传性癌症易感综合征主要包括：林奇综合征[（遗传性非息肉性大肠癌，HNPCC），主要由多种错配修复基因突变导致，包括MLH1、MSH2、MSH6和PMS2等基因的种系突变引起]和息肉综合征（家族性腺瘤性息肉病以及MUTYH相关息肉病）。
尽管遗传因素导致结直肠癌的发病率有所增加，但是这并不能完全解释早发性结直肠癌的发病率上升如此之快，其中更多的则是环境风险因素的增加，主要包括：（1）饮食和生活方式改变带来的能量失衡：高脂高糖饮食、肥胖以及低体力活动等；（2）肠道微生物群变化引起的促炎环境；（3）抽烟和饮酒（图2）。未来针对这些潜在可改变的风险因素的研究、开展干预措施对于减缓或逆转EORC发病率至关重要。

图2.EORC的风险因素

EORC的特点

年轻CRC相比老年CRC患者有着独特的表现、组织学和分子特征，其中重要的一点是早发性结直肠癌患者的严重程度要高得多。
1.诊断时分期更晚：根据2010年～2018年结直肠癌诊断数据显示，在早发性结直肠癌中，有21.9%患者出现了远端转移，31.3%的患者已出现扩散或淋巴结转移，而50岁以上的人群中，这个数据仅为16.4%和27.3%；
2.组织学分类预后更差：早发性结直肠癌中组织学分类中低分化肿瘤的发生率增加，印戒细胞癌的发生率也增加，这类患者的5年生存率更低。在30岁以下的结直肠癌诊断患者中，37%的肿瘤分化不良，大约有13%是印戒细胞癌，而老年组中这一比例小于1%。
3.分子谱变异更大：EORC的分子突变也有所不同，具体而言包括BRAF V600E 突变率和KRAS突变的发生率较低，但是CTNNB1突变的发生率较高。

EORC的防治和预后

1.加强风险人群筛查

结直肠癌筛查是增加50岁以上人群结直肠癌检出率并降低死亡率的有效措施。因此，在2021年5月，美国预防服务工作队（USPSTF）更新了结直肠癌筛查指南，将平均风险人群的结直肠癌筛查的推荐年龄从 50岁降至45岁，希望通过早期的筛查降低50岁以下人群的结直肠癌死亡率。

2.治疗：常规治疗结合靶向、免疫治疗

目前，尚未将早发性结直肠癌作为一个单独的结直肠癌分类进行治疗。因此结合结直肠癌的治疗策略，可以根据其是否出现转移进行针对性的治疗。
（1）转移早发性结直肠癌治疗
针对早发性结直肠癌的治疗方案通常和结直肠癌类似，主要是化疗联合方案（基于 5-FU 的细胞毒性化疗方案）为主，包括：亚叶酸/5-FU/奥沙利铂（FOLFOX）治疗方案；亚叶酸/5-FU/伊立替康（FOLFIRI）治疗方案；卡培他滨/奥沙利铂（CAPOX）治疗方案；亚叶酸/5-FU/奥沙利铂/伊立替康（FOLFIRINOX）治疗方案。研究显示这些治疗方案中加入贝伐珠单抗可以提高患者的生存率。
由于早发性结直肠癌有自己独特的分子特征和生物标志物特性，主要包括RAS突变、BRAF V600E 突变、HER2扩增、微卫星不稳定性高（MSI-H）和NTRK融合，因此也可以通过靶向和免疫治疗来提升患者的生存期，已有多项研究相关的了临床试验证明其效果。BEACON试验显示与接受西妥昔单抗 + 伊立替康或西妥昔单抗 + FOLFIRI 的对照组相比，接受encorafenib + 西妥昔单抗的联合治疗组总生存更长（9个月VS 5.4个月）、客观缓解率更高（26%VS 2%）；MOUNTAINEER试验结果显示图卡替尼 + 曲妥珠单抗治疗后患者的总体反应率为 38.1%，中位反应持续时间为 12.4 个月，治疗效果提升。由于EORC患者的MSI发生率较高，因此免疫检查点治疗也可能发挥更好的治疗效果，KEYNOTE-177试验显示：相比于一线化疗，一线帕博利珠单抗治疗后中位无进展生存期显著提升（16.5个月VS 8.2个月），同时反应率也更高（43.8% VS 33.1%）。
（2）局部晚期早发性结直肠癌治疗
和局部晚期直肠癌患者的治疗治疗相似，目前建议早发性患者接受三联疗法，全程新辅助治疗（TNT）是标准治疗方案，然后是全直肠系膜切除术（TME）和辅助化疗。此外，一些新辅助治疗方案也显示出早发性结直肠癌治疗和局部晚期直肠癌治疗的相关性。UNICANCER-PRODIGE23试验评估了在CRT、TME和辅助化疗之前使用FOLFIRINOX的新辅助治疗方案的改善，在46.5个月的中位随访中，新辅助化疗组的3年DFS发生率为76%，标准组为69%，分层危险比为0.69。此外，近期有多个正在进行的临床试验集中于MSI-H/dMMR疾病患者，这与EORC人群非常相关。在一项II 期NCT04165772试验中，正在探索单独使用PD-1阻断剂对于MSI-H直肠癌患者的治疗效果；初步研究结果显示所有完成治疗的患者在至少6个月的随访中均达到了临床完全缓解。
由于早发性结直肠癌有很多特征和局部晚期直肠癌治疗类似，因此局部晚期直肠癌患者的治疗探索将有助于帮助早发性结直肠癌患者提升治疗效果，提高生活质量。此外，由于EREC具有特殊的分子特征，正在进行的免疫治疗试验可能会使这些患者避免化疗、放疗和手术。对于早发性结直肠癌患者来说治疗目标是治愈，因此需要综合治疗方案以降低治疗对生活质量的长期影响。

面临的问题与挑战

由于早发性结直肠癌的发病率持续增加，因此需要考虑诊断和治疗对于患
者的影响（图3），包括生育能力的保留、诊断治疗经济负担以及年轻患者面临的社会心理压力等。

图3.早发直肠癌患者面临的挑战

总结

总体而言，尽管结直肠癌的发病率不断下降，但是年轻结直肠癌患者的比例不断增加，并且与这一流行病学趋势相关的风险因素尚未得以证实。针对早发性结直肠癌，不仅需要考虑其由于组织、分子学特征带来的治疗方案的改变，还需要考虑治疗中患者面临的多方挑战，因此在制定早发性结直肠癌的治疗方案时，必须考虑这些因素以优化治疗效果。最后，对EORC患者的治疗选择和反应进行需要进一步研究，以指导临床决策并改善这部分群体的预后。

参考文献

Lang, D., & Ciombor, K. K. (2022). Diagnosis and Management of Rectal Cancer in Patients Younger Than 50 Years: Rising Global Incidence and Unique Challenges, Journal of the National Comprehensive Cancer Network, 20(10), 1169-1175. Retrieved Oct 26, 2022, from https://jnccn.org/view/journals/jnccn/20/10/article-p1169.xml

责任编辑：肿瘤资讯-Bree
排版编辑：肿瘤资讯-Morri