王帅博, 毛友生. 肺磨玻璃结节筛查及随诊研究进展[J]. 中华肿瘤杂志, 2022, 44(2):123-129.
DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20200506-00418
随着高分辨胸部CT的广泛应用，检出的肺磨玻璃结节(GGN)日益增多。GGN病因复杂，影像学表现形式多样，发展变化快慢不一，因此诊疗过程中常难以抉择，过度诊疗或忽视随诊观察常有发生。根据生物学的变化和临床观察诊治过程，可将GGN的发生发展大致分为生物学发病期(发现前期)、随诊观察期、临床治疗期和术后随访期。总结关于肺部GGN随诊中自然发展、影像学监测鉴别、最佳外科诊疗时机和多学科诊疗管理模式的相关研究进展，有助于临床医师掌握其在随诊观察过程中的发展变化规律，把握合适的手术干预时机，改善恶性GGN患者的预后和生活质量。
【关键词】磨玻璃结节；肺肿瘤；筛查；外科治疗；多学科团队
磨玻璃结节(ground glass nodule, GGN)是指直径<3 cm被肺实质包绕的局灶性圆形或不规则密度增高影，其密度可不均匀。GGN可由炎症、活动期结核、肺内出血或早期肺癌等原因造成，多数属于良性或可疑恶性，需要随诊观察。近年随着高分辨率CT的广泛应用，越来越多的肺部GGN被检出。通过对GGN的随诊观察，我们能够动态观察其影像学特征和生物学行为的自然发展变化，进而准确指导临床实践。
目前，GGN在影像学上有多种分类方法，常用的两种方法是根据影像学密度进行分类。一种方法是按照肺窗上实性成分的大小将GGN分为纯磨玻璃结节(pure ground glass nodule, pGGN)、部分实性结节(part-solid nodule, PSN)和实性结节(solid nodule, SN)。另一种方法是将GGN分为pGGN(仅在胸部CT肺窗上有磨玻璃成分)、异质性GGN(仅在胸部CT肺窗上有密度较高的实性成分)和部分实性GGN(在胸部CT肺窗、纵隔窗上均可见实性成分)。我们现就GGN的筛查发现、影像学表现、随访过程中的发展变化规律及处理时机等方面的研究进展进行总结。
不同人群筛查GGN的检出率及特点
不同地区GGN的发病率存在差异。由于各项筛查试验所纳入人群的年龄、职业、吸烟史及高危因素等不同，GGN和早期肺癌的检出率也存在差异。针对筛查人群的横断面研究结果显示，肺结节的检出率从2.1%到64.5%不等，其中包括大小不一和性质各异的各种结节，检出GGN不等于发现了早期肺癌，在筛查人群中早期肺癌的检出率为0.45%~2.1%。
韩国的回顾性队列研究显示，在12 176名平均年龄为53.2岁的不吸烟者中，1 218人(10.0%)检出GGN，手术后病理诊断为恶性55例，占检出GGN人数的4.5%，仅占筛查总人数的0.4%；在16 631名平均年龄为51.3岁的吸烟者中，2 318人(13.9%)检出GGN，手术后病理诊断为恶性143例，占检出GGN人数的6.2%，占筛查总人数的0.9%。2007—2012年对中国医学科学院肿瘤医院4 690名中位年龄为47岁的无症状健康体检者进行低剂量CT早期肺癌筛查显示，3 127例(66.7%)检出至少1个非钙化结节，基线检出肺癌26例(0.6%)，其中Ⅰ期肺癌19例。734例GGN检出者的2 083个GGN接受0.5~40个月随访，其中1 900个(91.2%)GGN稳定或无明显变化，126个(6.0%)GGN缩小或消失。对2012—2018年国内6家医院职工体检资料的回顾性研究显示，8 392名职工中，171人(2.0%)检出GGN，其中女性的GGN检出率高于男性(分别为2.5%和1.3%)，非吸烟者的GGN检出率高于吸烟者(分别为2.2%和1.4%)。上海交通大学附属胸科医院对3 512名45~70岁有肺癌相关高危因素人群开展的低剂量胸部CT筛查结果显示，804人(22.9%)检出GGN，在2年的随访期内有51例(1.5%)肺部结节诊断为肺癌。
在亚洲人群中，GGN的发生有其特点，患者多为非吸烟女性，常无症状，恶性结节常见的组织学亚型为腺癌。根据GGN的数目，可分为孤立性GGN和多发性GGN。多达20%的GGN患者为多发性GGN。临床上多发性GGN类型较多，包括多个磨玻璃影、实性结节(solid nodule, SN)伴GGN、GGN与混合性GGN(含有实性和GGN成分)等不同组合。
GGN发生发展不同阶段的研究进展
依据GGN的发生演进过程和临床诊疗流程，可将其诊疗阶段简单分为生物学发病期(发现前期)、随诊观察期、临床治疗期、术后随访期，各期GGN在影像学上存在大小和形态特征等方面的变化，随着疾病进展表现为结节逐渐增大、出现实性成分、分叶、毛刺、胸膜牵拉等。在病理学上，表现为GGN的肺腺癌其发生发展遵循不典型增生(atypical adenomatous hyperplasia, AAH)→原位腺癌(adenocarcinomas in situ, AIS)→微浸润腺癌(minimally invasive adenocarcinoma, MIA)→浸润性腺癌(invasive adenocarcinoma, IA)的多阶段渐进模式。
(一)生物学发病期(发现前期)
指患者肺部已出现微小GGN，但影像学检查不易发现或因未及时检查未能发现的阶段。在此阶段，患者无任何临床症状，重点在于通过影像学筛查以提高GGN的早期检出率。目前尚无较敏感的非影像学筛查手段，未来液体活检、高通量测序等技术的进一步发展可能有助于此期的诊断，早期诊断生物标志物将有助于早期发现GGN。
(二)随诊观察期
指患者已行基线胸部CT筛查，发现了肺内有磨玻璃影，如果结节过小(<1 cm)或为排除炎症或出血导致的良性病变，通常需要短期(3~6个月)随访或经验性抗生素治疗后再复查，而非直接接受干预性治疗。此期GGN的临床分期常为临床原位腺癌(clinical carcinoma in situ, cTis)和临床微小浸润性腺癌(clinical minimally invasive adenocarcinoma, cT1mi)。多数患者需行至少2次以上的影像学随诊，主要是为了评估GGN在随诊中发生的变化，进行良恶性鉴别。因此，借助人工智能、功能影像学、生物标志物等多种手段可能有助于GGN精细化评估。
1．GGN随诊中发展变化的相关研究：
自2008年至今，已有20余项关于GGN随诊中发展变化的研究。多项队列研究结果显示，绝大多数pGGN或实性成分<5 mm的PSN在5~10年的观察期内进展缓慢。在多数研究中所采用的GGN增长判断标准为：(1)实性成分较基线至少增加2 mm；(2)总平均直径增加至少2 mm；(3)同时满足(1)和(2)。多项筛查试验结果显示，<6 mm微结节的检出率为1.2%~2.6%，从影像学发现至诊断为肺癌的平均时间为2年。多项回顾性研究表明，行胸部CT随诊观察2年、3年及8年后，GGN发生影像学上增长的百分比分别为21.0%、26.3%和78.2%。pGGN观察5年增长的百分比为9.8%~51.6%。非浸润性PSN观察2年以上增长的百分比为23.6%，观察4年以上增长的百分比为26.3%~48.0%。浸润性PSN观察2~3年增长的百分比为19.7%~26.9%。稳定3年以上的PSN 6年内增长的百分比为3.3%，稳定5年以上的PSN 10年内增长的百分比为2.1%~13.0%。
定期行胸部CT随访是监测GGN发展的重要手段。3项针对pGGN发展进程的研究证实了pGGN的惰性生物学行为，为pGGN的规律随访策略奠定了基础。对影像学显示为非浸润性(实性成分<5 mm)的PSN，随访观察有助于手术时机的判断。影像学显示有浸润性的GGN恶性风险较高，但仍可进行密切随访观察，发现变化后再进行手术治疗其风险仍然可以接受。对于长期随访稳定的GGN，部分可以在发生变化后再行手术治疗，大部分持续存在且无变化的GGN可能暂时无需手术干预。因此，这部分惰性生物学行为的GGN应谨慎考虑过早进行手术治疗。
多发性GGN的演化进程同样是临床研究的重要方向。既往研究证实，多数多发性GGN的病理学表现为同期多原发肺癌。多发性GGN病灶之间异质性较高，包括多个GGN、GGN伴实性结节或部分实性结节等不同类型。韩国的一项研究显示，多发GGN在3年内均出现不同程度的增长，同一患者体内不同GGN的增长均不同。基因测序显示，多发性GGN中各GGN间的驱动基因存在较大差异，手术切除标本对于细致评估多发性GGN的进化具有重要意义。
2．GGN随访周期及策略的相关研究：
研究表明，pGGN生长缓慢且预后良好，但影像学表现为磨玻璃成分与部分实性成分混合的PSN可能是GGN中的一类特殊类型，且磨玻璃影成分占比与临床预后密切相关。
孤立性pGGN预后最好，因此目前多数指南推荐对pGGN的随访间隔为1年。对异质性GGN的随访间隔为6个月，对PSN的随访间隔为3个月。影像学显示非浸润性的PSN恶性程度较低且进展缓慢，较少发展至恶性程度较高的实体瘤，可行密切胸部CT随访观察，但SN、影像学浸润性PSN更多表现为浸润性和增长较快的恶性肿瘤，应及时手术治疗。
多中心研究显示，胸部CT肺窗出现>8 mm的实性成分或纵隔窗出现>6 mm的实性成分可能与GGN的组织病理学浸润性有关。日本的一项单中心回顾性研究表明，纵隔窗实性成分占比(consolidation tumor ratio, CTR)<8 mm可能预示着更好的预后，影像学采用这一界值可能可以区分IA与浸润前病变。另外，病理学在浸润程度上将5 mm作为MIA与IA的分界。因此，早期肺癌筛查指南将5 mm作为决定SN后续筛查方式的分界值，将6~8 mm作为PSN后续筛查方式的分界值。
Sawada等分析了208例在5年随访观察期内保持稳定的pGGN的进展情况，其中约13%患者的GGN平均随访8.2年出现了不同程度的增长，16%患者的GGN在随访期内出现了实性成分，异质性GGN均在3年内出现增长或改变。影像学非浸润性GGN(CTR<50%)约7%在随访3年后出现增长或改变。目前，美国国家综合癌症网(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)和Fleischner指南均不推荐对稳定5年以上的GGN继续进行随访，然而有研究显示，更长期的随访对于此类患者是有必要的。
对于多发性GGN，应对每个病灶先进行评估，然后依据风险程度筛选出主病灶，参照单发GGN的标准制定更为个体化的随访策略。基于目前的随访策略，今后可能需要根据不同GGN的发病特点和亚型制定更加详细的随访间期。
3．随诊中GGN影像学评估方法的相关研究：
目前，各大指南均推荐对高危人群进行胸部薄层CT的评估。孤立性GGN的影像学评估侧重于对GGN良恶性的判断，准确的判断能够为治疗方法的选择提供可靠的保障，而多发性GGN也迫切需要一种可靠准确的评估方法。在临床实践中，GGN良恶性的判断十分具有挑战性，虽然很多学者针对不同人群建立了多种预测模型，然而多数模型的适用性和可靠性较差。2019年，美国放射学会提出了肺影像报告和数据系统(lung imaging reporting and data system, Lung-RADS)1.1版，旨在对GGN的影像学评估进行标准化和结构化，促进GGN的影像学研究。我国学者也根据病理学浸润程度提出PSN的影像学报告分级系统，以实现不同风险PSN的分层管理。
在随诊观察期内对GGN发展变化的准确评估离不开精细的影像学检查，特别是对亚厘米GGN，高分辨率胸部CT必不可少。近年来，超高分辨率CT的逐步应用将影像学检查获取的信息量提升了一个量级，其影像矩阵可达1 024×1 024，重建层厚为0.67 mm。有研究显示，超高分辨率CT的GGN检出率、特征辨识度和诊断准确性均优于传统CT，在评估GGN方面有较大优势。
虽然影像学描述GGN的参数较多，但是在目前的临床实践中，大部分影像学报告并未纳入与GGN生物学行为相关的指标。除结节密度、结节直径外，随访观察过程中需密切关注的参数仍无统一的标准，指南中推荐的体积倍增时间(volume doubling time, VDT)在实际应用中尚难以满足细致深入评估GGN的要求。针对全球影像科医师的调查显示，不同影像科医师间对GGN影像学评估的一致性较低。面对GGN影像学检查获得的海量数据，发展人工智能技术和大数据分析，不断提高影像学评估的可重复性和报告的标准化是关键。
基于影像组学和卷积神经网络，通过人工智能等方法，对GGN进行标准化良恶性判断的相关研究较多，其中较为经典的是美国梅奥诊所开发的计算机辅助下的肺癌侵袭性评分(the score indicative of lung cancer aggression, SILA)系统，其对组织学浸润程度和患者远期生存的预测均达到了较好的效果。为了提高判断的准确性，国内已有少数医院的影像科采用医学数字影像通讯标准(digital imaging and communications in medicine, DICOM)联合人工智能影像识别，对海量影像源数据进行深度挖掘，并结合临床特征给出个体化的建议。基于深度学习的卷积神经网络联合临床特征、CT动态变化以及病理评估将有望成为GGN随访监测精准化治疗的下一个突破点。
(三)临床治疗期
指自临床疑诊恶性GGN至行干预性治疗的一段时期。在这一时期，多数患者仍无明显症状，临床分期常为cTis、cT1mi和临床Ⅰ期(cT1)。此期与观察期的区别在于有高度疑诊早期恶性肿瘤的临床证据，需要在短期内进行干预性诊治。临床实践中常需把握诊疗时机，避免过度诊疗或延误诊疗。
1．手术介入时机的相关研究：
目前，关于GGN随访过程中手术介入的最佳时机尚无明确定论，主要指南推荐手术干预的标准见表1。JCOG0201探索性亚肺叶研究证实，pGGN<3 cm，PSN CTR<50%，异质性GGN<2 cm且CTR<25%，是非浸润性GGN的影像标准。基于此，在大多数研究中，将初诊浸润性GGN、PSN中实性成分>2 mm的改变作为手术干预的重要指标；影像学上，胸部CT纵隔窗出现>6 mm的实性成分或实性成分面积逐渐增大，均为推荐手术干预的因素。在临床实践中，术前常通过GGN的影像学静态特征(如大小、数目、浸润程度、VDT、Lung-RADS分级)和随访过程中的动态变化初步判断GGN的良恶性后，再进行风险程度分层。
从病理学角度来看，在AIS和MIA阶段进行手术，患者的5年生存率可达到98%以上，但发展到IA阶段再进行手术，则可能面临隐匿性淋巴结转移等风险。基于此，部分学者建议，对影像学预测为AIS和MIA的患者可进行手术干预。但影像学预测能否准确诊断浸润前腺癌仍是有待解决的问题，选择在浸润前期进行手术还是在IA早期进行手术，仍将在一段时期内存在争议。另外，手术时机的选择还需要兼顾患者的身体状况、心理状态和社会角色等因素。
目前，评估早期手术与延期手术的获益和风险是探索手术时机的重要方向。韩国的一项前瞻性研究显示，对于影像学非浸润性GGN(实性成分≤5 mm)，立即手术与延迟手术(随访至GGN增长)患者的无复发生存时间和总生存时间无明显差异，延迟手术对患者长期生存的影响较小。Kuroda等的回顾性研究表明，持续随访观察2年以上的GGN患者有较好的预后，但对于CTR>50%或癌胚抗原异常的患者，及时手术可能带来潜在的生存获益。基于NCDB数据库中39 995例Ⅰ期浸润性肺腺癌患者的分析显示，诊疗间隔>8周患者的合并症评分和分期上升比例更高，中位生存时间较短。Kobayashi等对96例CTR≥50%患者(104个GGN)的术前影像学和基因检测结果进行了回顾性分析，进展的GGN中有90%存在表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)基因突变，而保持稳定的GGN中仅有20%出现EGFR突变。值得注意的是，在实性成分占比较高的亚实性结节中，EGFR等基因突变率更高。这提示合理手术介入时机的把握重点在于对GGN影像学浸润性和肿瘤标志物的评估，同时还要综合考虑患者的年龄与合并症、切除后的生存获益、继续随访观察面临的风险、疾病进展与常见基因突变间的关联等多方面的因素。
2．GGN临床分期的再探索：
恰当的临床分期可以指导手术时机的选择，分期的制定应综合考虑影像学特征、病理学评估及长期预后等因素。明确术前影像学特征与浸润程度的关系，有助于选择合适的手术时机。目前，影像学浸润性的判断仅强调结节大小、CTR，并未将体积、VDT纳入影像学判断指标中。对于早期恶性肺结节的病理学评估，国际肺癌研究协作组(International Association for the Study of Lung Cancer, IASLC)病理学研究组发布了浸润性腺癌的新分级系统，将传统组织学亚型特征进行了分级，提高了对Ⅰ期肺癌的预后准确性，同时在多个队列中进行了验证。基于组织学分级和常见驱动基因突变构建的早期腺癌预后预测模型，可进一步辨别早期肺癌术后复发转移的高危人群。
为优化GGN诊疗，日本学者Hattori等对第9版TNM分期系统提出建议，建议将pGGN归为cTis；PSN无论实性成分大小均归为cT1a；SN长径为1~10 mm归为cT1a，长径为10~20 mm归为cT1b，长径为21~30 mm归为cT1c。这一建议的关键在于将pGGN的分期前移，避免对pGGN进行过多手术干预，而将PSN视为一个整体，不强求在影像学上区分出cT1mi，弱化了cT1mi的临床应用。该建议符合以远期生存为指导思想，不增添冗余分层的分期策略。将PSN均归为cT1a的循证依据是，有磨玻璃影成分的PSN与无磨玻璃成分的SN间患者长期生存有显著差异，磨玻璃影或许是一种保护性成分。这种探索性分期方法是否适合临床，仍需进一步研究。
(四)术后随访期
术后随访期是指患者接受干预性手术治疗后到复发转移或死亡的长期随访间期。多数无淋巴结转移和高危因素的单发早期肺腺癌无需术后辅助治疗，仅定期随访即可。但少部分出现淋巴结转移或有病理高危因素的患者有可能从辅助化疗或辅助靶向治疗中获益。术后长期随访过程中，单发GGN患者治疗后也可能出现再发GGN，同时多原发GGN患者的残余GGN有可能保持稳定或出现明显形态学改变，恶性程度升高的GGN常需要再次手术干预。术后随访诊治策略需基于初次治疗单发或多发病灶的发病特点和病理特征采取不同的随诊策略。对于多发性GGN，术后不仅需要对已切除病灶进行详细评估，还要通过影像学、生物标志物及人工智能辅助评估系统等监测手段评估残余或新发GGN的风险程度。因此，对有高危因素的GGN患者需要严格定期随访观察，及时发现复发转移灶并给予及时治疗，以延长患者的生存时间。
GGN多学科医师(multidisciplinary team, MDT)全程管理模式的相关研究
GGN表现的多样性和复杂性，需要多学科参与其诊治。MDT团队构建应包括影像、病理、外科、化疗、放疗、护理及心理等专业的医师。近年来，美国麻省总医院开展了GGN诊疗的多学科管理模式研究，其MDT团队由全科医师以及放射科、肿瘤科、放疗科、胸外科、呼吸及呼吸介入科医师组成，每月或每周进行MDT讨论。在发现GGN后，首先在基层医院对患者结节的影像学特征进行Lung-RADS评估，对患者的临床特征进行评估；然后预约MDT诊疗，上传患者的基本信息；MDT讨论后给出每例患者的个体化建议，并由专人负责患者的诊疗动态管理。这种前移至早期肺癌中的MDT模式，不仅有助于GGN患者获益最大化，也能够降低过度诊疗。以胸外科为中心的GGN多学科管理更有其独特的优势，既能在MDT团队中促进GGN的各项基础和临床研究，也能够将前沿科研成果应用于临床实践中。随着我国三级诊疗网络的完善和人工智能辅助诊断的普及，相信GGN诊疗也会逐渐过渡到MDT全程管理模式。
GGN诊疗中的困惑
GGN表现多样、成分复杂，并存在潜在的遗传倾向性，因此在其诊治中存在许多的困惑。既往国内外的临床研究只注重于探索早期腺癌的最佳手术方式，而基于我国人群开展的GGN自然发展变化规律和诊治策略的大型队列研究较少。发现GGN后，应如何进行合理的随访和风险评估，怎样把握合适的手术时机，仍缺乏有力的临床循证医学证据和临床共识。因此，关于影像学评估浸润程度的方法、实用的临床分期、合适的手术介入时机、恰当的手术切除范围、高危临床和病理风险因素及风险预测模型等的进一步探索，仍是今后GGN的重要研究方向。
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