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【EJH】非驱动突变分析有助于PV和ET预后评估

2022年10月21日

编译：月下荷花

来源：肿瘤资讯

这项研究分析了日本真性红细胞增多症和原发性血小板增多症患者非驱动突变分布及其对预后的影响，结果表明，尽管高风险突变发生频率较低（最多10%），但却与真性红细胞增多症和原发性血小板增多症的白血病/纤维化转化等不良预后事件相关，强调了非驱动突变检测的重要性。对于有高风险突变，尤其是ASXL1突变的真性红细胞增多症和原发性血小板增多症患者，应密切随访。

研究背景

真性红细胞增多症（PV）和原发性血小板增多症（ET）是费城染色体阴性骨髓增殖性肿瘤（Ph-MPNs）。PV以红细胞增多伴全髓增生为特征，ET以血小板增多伴骨髓巨核细胞增生为特征。二者的驱动突变并不完全相同，PV中JAK2V617F和JAK2第12外显子突变，ET中JAK2V617F、MPLW515L/K和CALR第9外显子移码突变。约90%Ph-MPN以互斥方式携带其中一种突变，因此这些突变用作Ph-MPN的诊断标记物。

Ph-MPNs中的原发性骨髓纤维化（PMF）可经常检测到非驱动突变（表观遗传修饰和剪接因子），其中部分非驱动突变被定义为高风险（HMR）突变（ASXL1、EZH2、SRSF2、U2AF1和IDH2），与PMF预后不良密切相关。PV和ET常见不良预后因素包括老年、白细胞增多和血栓史，最近有研究表明一些非驱动突变与PV和ET的血栓并发症、白血病和骨髓纤维化转化以及更差生存相关，据此预后评分系统MIPSS-PV拟纳入SRSF2，MIPSS-ET拟纳入SRSF1、SF3B1、U2AF1和TP53，用于PV和ET风险分层。

研究方法

843例日本PV或ET患者，NGS靶向测序非驱动突变。采用多变量逻辑回归分析和对数秩检验预估突变和预后的关系。

研究结果

PV和ET分别检测到31.1%和24.5%非驱动突变（图1）。ASXL1突变为PV和ET白血病/骨髓纤维化转化的风险因素（HR 4.68，p=0.006）。纳入非驱动突变的MIPSS-PV和MIPSS-ET的高风险组的OS显著低于低风险组（p<0.001）（图2）。

图1 PV和ET的突变分布瀑布图

图2 （A）HMR基因的HR森林图；（B）Kaplan-Mayer曲线显示PV和ET不同风险组的OS

研究结论

这项研究明确了日本PV和ET非驱动突变的分布及其与预后的关系。通常PV和ET的非驱动突变频率低于overt-PMF和pre-PMF，HMR突变（ASXL1、EZH2、SRSF2、IDH2和U2AF1）频率也明显低于overt-PMF和pre-PMF，TET2和DNMT3A突变频率在Ph-MPN不同亚型间无差异。这表明，突变负荷增加主要由HMR突变获得引起，Ph-MPN发病和进展时这些突变的功能作用并不相同。既往研究也证明ASXL1、EZH2和SRSF2突变有助于Ph-MPNS进展，TET2和DNMT3A突变则影响造血干细胞和前体细胞的遗传不稳定性。这项研究还发现，与ET相比，PV、pre-PMF和overt-PMF的TET2和DNMT3A突变的等位基因负荷更高，这可能意味着携带低影响突变（如TET2和DNMT3A突变）的细胞在更具侵袭性的疾病（如overt-PMF）中可能由于获得HMR突变而增加，导致预后较差。这项研究表明，TET2和DNMT3A突变可能有助于Ph-MPN发展，特定HMR突变的获得和累积可能加速PMFs的发展和纤维化/白血病转化。

这项研究发现ASXL1突变与PV和ET的纤维化/白血病转化相关。Western小组报道了ASXL1突变与PV和ET预后不良的关系，这项研究则首次证明ASXL1突变与日本PV和ET患者预后的关系。PV和ET中非驱动突变和转化事件的频率相对较低，因此只有这样的大型队列研究才能进行统计学的显著性分析。这项研究还证明MIPSS-PV和MIPSS-ET可用于预测日本PV和ET患者的预后，表明检测非驱动突变的重要性。HMR突变可能是潜在的预后指标，应进行长期前瞻性观察研究评估PV和ET预后（包括转化风险）与HMR突变的关系。

参考文献

Morishita S, Hashimoto Y, Furuya C, et al. Non-driver gene mutation analysis in a large cohort of polycythemia vera and essential thrombocythemia. Eur J Haematol. 2022;10.1111/ejh.13882. doi:10.1111/ejh.13882

责任编辑：Luna
排版编辑：Luna

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