2022年第34届EORTC-NCI-AACR（以下简称ENA大会）将于10月26-28日在西班牙巴塞罗那召开，作为全球高质量的聚焦分子靶向与肿瘤治疗的研究会议，ENA大会聚集了肿瘤治疗领域的创新药物和创新疗法的最新报道。
本期特别邀请到广东省人民医院周清教授，对非小细胞肺癌靶向治疗值得关注的重要研究进展进行导览，为大家提前揭晓学术盛宴的神秘面纱。
近年来，NSCLC领域罕见靶点的研发进展迅猛，新药层出不穷。KRAS自从打破了不可成药“魔咒”以来，赛道异常火热，安进公司的Sotorasib已于2021年5月获得FDA批准，Mirati公司的Adagrasib也于2022年提交了上市申请，预计会是全球第二个获批的KRASG12C抑制剂。本次大会分别就KRASG12D的新药以及新的靶向抑制剂与现有KRASG12C抑制剂的联合使用进行了报道。除KRAS之外，ROS1/NTRK，MET，EGFR ex20ins等罕见靶点均有值得关注的最新进展报道。其中下一代ROS1/NTRK TKI repotrectinib的全球关键研究TRIDENT-1中ROS1+ NSCLC队列的数据更新将以LBA的形式在本次大会进行报道。
EGFR是中国NSCLC患者群最常见的驱动基因突变，发生率接近50%。以奥希替尼为代表的第三代 EGFR TKI，从晚期到早期，显著改善了患者的生存预后，但耐药问题也不可避免，以克服第三代 EGFR TKI耐药、进一步延长患者生存为目的的第四代 EGFR TKI BLU-945目前正在研究当中，BLU-945 2022AACR也有临床数据的更新，本次临床前数据结果，进一步提示了BLU-945或BLU-701单药或与奥希替尼联用一线治疗 EGFR L858R 驱动的NSCLC的潜力。另外，靶向EGFR/c-MET 双特异性抗体也正在进行FIH(first in human)试验，本次大会都会有相关数据报道。
ROS1/NTRK融合突变
Pivotal topline data from the phase 1/2 TRIDENT-1 trial of repotrectinib in patients with ROS1+ advanced non-small cancer (NSCLC) （摘要号：2LBA，药物：repotrectinib）
Repotrectinib 是下一代ROS1/NTRK抑制剂，其独特的紧凑三维大环结构，能精准铆合到ATP结合位点，相比现有ROS1/TRK TKI，分子量更小，展示出了较好的CNS药物特质。
正在进行的全球关键注册研究TRIDENT-1，纳入了ROS1/NTRK融合阳性患者，共分为6个队列。
图1：TRIDENT-1研究Ⅱ期扩展队列
2022年4月最新数据显示：ROS1 TKI初治队列（EXP-1）：纳入71例患者，经BICR评估的cORR达79%，4例患者（6%）达到完全缓解（CR），52例患者（73%）达到部分缓解（PR）。此外还有1例患者在数据截止时已达到PR，尚未得到确认。中位随访时间为10.2个月，中位DOR数据（范围：1.4+月- 35.1+月）和中位PFS还未成熟（范围：0+月- 40.4+月），随访12个月时的DOR率和PFS率分别为85%和82%，18个月时的DOR率和PFS率分别是76%和72%。
本次大会将会以LBA的形式报道repotrectinib在ROS1+NSCLC的最新数据，值得期待！
Update from the ongoing phase 1/2 registrational trial of repotrectinib: results in TKI-naïve and TKI-pretreated patients with NTRK fusion-positive advanced solid tumors (TRIDENT-1) （摘要号：209 药物：repotrectinib）
除了ROS1+NSCLC患者的数据，本次大会也会报道Repotrectinib在NTRK初治（扩展队列 [EXP]-5）和NTRK经治 (EXP-6) 的晚期实体瘤患者中的疗效，根据研究者评估确认的总缓解率 (cORR) 分别为41%(95%CI：18-67) 和48%(95%CI：27-69)。在既往 NTRK TKI 治疗后出现溶剂前沿突变的肿瘤患者中也观察到疗效，研究者评估的 cORR 为62%(95%CI：32-86)。
安全性分析的数据截止日期为2022年02月11日。所有接受治疗的患者均可进行安全性评价 (n = 380)。最常见（> 35%的患者）的治疗中出现的不良事件 (TEAE) 为头晕 (60%)、味觉障碍 (48%) 和便秘 (35%)。报告的大多数 (76%) 头晕病例为1级，没有导致治疗中止的头晕事件。大多数治疗相关AE(TRAE) 为1级或2级。在21%的患者中观察到≥3级治疗相关不良事件（TRAE）；未观察到5级TRAE。分别有32%和10%的患者报告了 TEAE 导致的剂量减少和停药。NTRK 融合阳性晚期实体瘤患者的安全性结果与总人群相似。
KRAS突变
The ULK1 inhibitor ENV-201 impairs tumor growth in KRAS-driven flank xenografts as a single agent and in combination with the KRAS inhibitor adagrasib (摘要编号：97；药物：ENV-201,adagrasib)
在美国，KRASG12C在NSCLC患者样本中的发生率为11%。当用 RAS 通路抑制剂治疗时，KRAS驱动的肿瘤会依赖于自噬继续生存。因此，同时靶向 RAS 通路和自噬为阻断肿瘤的生长和存活的多种机制提供了可能。ENV-201 是自噬启动激酶 ULK1 的选择性强效拮抗剂，ULK1也可抑制相关的ULK2。使用 NCI-H2122 细胞系（激活的KRASG12C突变的纯合子）作为 NOD/SCID 小鼠的腹部异种移植物实验观察到：ENV-201和 adagrasib 单药治疗均可显著抑制肿瘤生长，肿瘤生长抑制率（TGI）分别为32%和55%；当用两种药物联合处理时，也观察到显著的累加的对肿瘤生长的抑制，TGI达78%。ENV-201介导的 ULK1 抑制显示出作为单药或与生长因子/RAS/MAPK 通路靶向肿瘤治疗联合的前景。
KRASG12C mutated NSCLC and bladder cancer xenografts treated with sotorasib and adagrasib in combination with mTOR inhibitors show improved antitumor activity of nab-sirolimus vs everolimus (摘要编号：PB043；药物：sotorasib，adagrasib)
mTOR通路在 KRAS 突变患者中经常被激活，并导致了对 KRAS 抑制剂的适应性耐药。mTOR 和 KRAS 抑制剂的联合使用可能会减少耐药。nab-Sirolimus是 mTOR 抑制剂Sirolimus的一种新型白蛋白结合纳米颗粒形式，已获批用于治疗局部晚期不可切除或转移性恶性血管周上皮样细胞肿瘤 (PEComa)。既往临床前研究显示，在 PTEN 缺失的膀胱癌和 TSC2 缺陷的肝细胞癌模型中，nab-Sirolimus的抗肿瘤活性优于依维莫司单药。
本研究探索了nab-Sirolimus或依维莫司联合 sotorasib 或 adagrasib 在 KRASG12C 突变癌症异种移植物中的抗肿瘤活性。结果显示：与mTOR抑制剂单药相比，mTOR抑制与 KRASG12C 抑制联合治疗可改善体内抗肿瘤反应。与依维莫司相比，nab-Sirolimus显示出更强的药效，是使用该策略进一步临床开发的首选药物。
Combination of KRASG12C (ON) and SHP2 inhibitors overcomes adaptive resistance and enhances anti-tumour immunity (摘要编号：173；药物：KRASG12C (ON) and SHP2 inhibitors)
靶向 GDP 结合非活化 (OFF) 状态的 KRASG12C 抑制剂已获批于临床使用，在 KRASG12C 突变 NSCLC 患者中显示出良好的治疗效果，然而，缓解持续时间较短，耐药问题不可避免。已阐明几种耐药机制，包括上游通路再激活和继发性RAS通路突变。因此需要联合治疗来克服耐药。
本研究将靶向 GTP 结合活化状态的新型共价三元复合物（tricomplex）KRASG12C (ON) 抑制剂 RM-029 与 SHP2 抑制剂 RMC-4550 联合使用，并分析其是否可促进免疫肿瘤微环境 (TME) 的有利变化，从而导致适应性抗肿瘤免疫应答。
结果显示：在体外，RM-029对人 NSCLC 细胞系的抑制效力高于 KRASG12C (OFF) 抑制剂adagrasib。然而，RM-029治疗仍导致 RAS 通路再激活，在与 SHP2 抑制剂 RMC-4550 联合时被阻断。在KRASG12C 驱动的肺癌免疫浸润、PD-1 敏感模型中，单药治疗改善了小鼠的总生存期。KRASG12C (ON) 抑制剂与 SHP2 抑制剂联合使用改善了缓解，加入 抗PD-1 作为第三种药物进一步增强了靶向治疗的作用，使大多数小鼠的肿瘤完全根除。此外，KRASG12C (ON) 和 SHP2 抑制剂，单独和联合使用均能诱导肺部 TME 的显著重塑，包括T细胞的浸润和活化。
MET突变
Preliminary interim data of elzovantinib (TPX-0022), a novel inhibitor of MET/SRC/CSF1R, in patients with advanced solid tumors harboring genetic alterations in MET: Update from the Phase 1 SHIELD-1 trial （摘要号：201，药物：elzovantinib）
Elzovantinib是一款口服多靶点激酶抑制剂，具有新型三维大环结构，可抑制MET、CSF1R(集落刺激因子1受体)及SRC激酶。I期SHIELD-1试验(NCT03993873) 旨在评估 elzovantinib 在携带基因 MET 变异的晚期实体瘤患者中的安全性、药代动力学 (PK) 和初步活性。
既往报道了46例疗效可评估患者的数据：在32例TKI初治患者中，8例确诊PR，包括4例NSCLC、3例胃/胃交界处腺癌和1例结直肠癌（EORTC-NCI-AACR 2021 #P225）。
本次ENA大会将报告 SHIELD-1 的更新数据。截至2022年05月13日，剂量递增阶段8个剂量水平入组了59例患者，包括33例 NSCLC（21例ex14，9例扩增，3例突变）、9例胃癌（8例扩增，1例融合）和17例 MET变异的其他肿瘤。中位年龄为63(33-84) 岁。既往治疗的中位数为2（范围0-7）。59例患者中的39例（66%：15例NSCLC；9例胃癌；15例其他）既往未接受过 MET抑制剂 治疗，20例（34%：18例NSCLC；1例肝脏；1例胰腺）既往接受过 MET 抑制剂治疗。最常见的不良事件 (AE) 为头晕 (68%)、疲乏 (41%)、贫血 (36%)、便秘 (34%)、脂肪酶升高 (32%)。大多数 AE 为低级别，95%的头晕 AE 为1级或2级。未报告间质性肺病/非感染性肺炎、3/4级水肿或治疗相关3/4级 ALT/AST 升高事件。全身暴露量以剂量依赖性方式增加。推荐 II 期剂量 (RP2D) 的评价正在进行中。
更新数据显示：Elzovantinib是一种新型 MET/SRC/CSF1R 抑制剂，耐受性良好，主要AE为低级别头晕，无严重水肿，PK特征良好。目前正在评估RP2D，此外计划在MET变异肿瘤患者中开展一项全球、多队列、II期临床研究。
Capmatinib response in patients with advanced non–small cell lung cancer (NSCLC) harboring focal MET amplifications: Analysis from the phase 2, multicohort GEOMETRY mono-1 study（摘要号：PB051，药物：Capmatinib）
MET 扩增 (METamp) 发生在1%-6%的 NSCLC 患者中，与不良预后相关。Capmatinib 是一种高选择性和强效 MET 抑制剂 (METi)，在 MET 扩增（基因拷贝数 [GCN]≥10）NSCLC的经治和初治患者中具有抗肿瘤活性。局灶性 METamp 与相对较高的 MET GCN 相关，可能是 METi 治疗获益的预测因素。本次大会将报道来自 GEOMETRY mono-1(NCT02414139) 的回顾性分析，通过基于血液的检测，根据在cell-free DNA(cfDNA) 中检测到的 METamp 的局灶性，确定对Capmatinib的响应。
结果显示：使用从血液中分离的 cfDNA 成功确定了METamp状态，包括局灶性METamp。对于FISH检测显示高MET 扩增的NSCLC 患者，局灶性 METamp 患者中观察到的 capmatinib 应答者比例高于非局灶性 METamp 患者。该研究样本量较小，因此需要更大规模的研究来验证该结果。
Mechanisms of resistance to mobocertinib in EGFR exon 20 insertion-mutant non-small cell lung cancer (NSCLC) （摘要号：PB091，药物：mobocertinib）
mobocertinib 已获批用于治疗 EGFR 外显子20插入突变的晚期 NSCLC。但其耐药机制尚不清楚。本研究开发了 mobocertinib 耐药的 NSCLC 模型并确定了一种治疗策略。在 mobocertinib 处理下，对表达 EGFR 外显子20插入突变的 Ba/F3 细胞进行 ENU 诱变筛选，以确定耐药机制。
研究显示：EGFR C797S 突变和 EGFR 扩增是 EGFR 外显子20插入突变 NSCLC 模型对 mobocertinib 的耐药机制。在临床前模型中，布格替尼与西妥昔单抗或 amivantamab 联合治疗可能是 EGFR 外显子20插入/C797S 突变 NSCLC 的有效治疗策略。
EGFR 突变
BLU-945 or BLU-701 as single agents versus their combination with osimertinib in EGFR L858R driven tumor models (摘要编号：177；药物：BLU-945 & BLU-701)
既往研究显示：EGFR-TKI治疗L858R突变的PFS和OS较19del更短。此外，随着第三代EGFR TKI在临床的广泛使用，耐药总是不可避免。BLU-945和BLU-701是在研的第四代 EGFR TKI，既往报道的研究数据显示其可克服第三代 EGFR TKI治疗导致的C797S耐药突变。为了更广泛地覆盖驱动突变和耐药突变，进一步延长患者生存，BLU-945和BLU-701可在一线进行联合治疗。
本次ENA大会将报道BLU-945和BLU-701分别与奥希替尼联合使用在动物模型的抗肿瘤疗效探索。在 EGFR L858R 驱动的 PDX 模型中，BLU-945或 BLU-701单药给药导致肿瘤生长抑制。与BLU-945或奥希替尼单药相比，BLU-945与奥希替尼联合给药导致 DOR 和生存期延长。与 BLU-701 或奥希替尼单药相比，BLU-701与奥希替尼联合给药的肿瘤生长抑制作用更优。
本研究结论提示BLU-945或BLU-701与奥希替尼的联合使用，在临床上具有改善 1L EGFR L858R 驱动的NSCLC患者治疗结局的潜力。
MCLA-129, a human anti-EGFR and anti-c-MET bispecific antibody, in patients with advanced NSCLC and other solid tumors: an ongoing phase 1/2 study (摘要编号：PB121；药物：MCLA-129)
MCLA-129是一种新型人源 EGFR/c-MET 双特异性抗体，它通过多种机制在 EGFR 和/或 c-MET 驱动的肿瘤模型中显示出抗肿瘤活性，包括抑制配体结合、受体共降解、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性和抗体依赖性细胞介导的吞噬作用。
MCLA-129正在晚期实体瘤患者中开展首次人体研究（NCT04868877）。在数据截止日期2022年05月08日，共入组了20例患者，包括100、300、600、1000和 1500 mg 队列。中位年龄为65.5岁（范围43-79岁）。入组的患者包括：14例 EGFR 突变 (mt)NSCLC（4例L858R，8例Del19，1例外显子20插入，1例其他突变），2例 c-MET 外显子 14 mt NSCLC，1例 c-MET 扩增胃腺癌，1例鳞状食管癌和2例 HNSCC。所有患者既往均接受过系统治疗。中位治疗持续时间为8周（范围3.4-29.3）；11例患者在截止日期时仍在接受治疗。未观察到剂量限制性毒性，未达到最大耐受剂量。报告了3例SAE。最常报告的AE（不考虑因果关系）是输注相关反应 (IRR)；18/20例患者 (90%) 在首次输注后报告IRR，大部分是1-2级（17/18，94%）。无受试者因 AE 而终止治疗。未报告间质性肺病。在 600-1500 mg Q2W 剂量范围内，MCLA-129的药代动力学呈线性。1500 mg Q2W 剂量的平均血清浓度高于整个给药期间与EGFR 和cMET > 95%靶向结合所需的浓度。在截止日期时，13例患者的缓解可评价。观察到初步抗肿瘤活性：包括EGFR mt NSCLC 1例确认和1例未确认的部分缓解，4例确认疾病稳定，确认的疾病控制率为38.5%（5/13例患者）。
该结果显示：MCLA-129耐受性良好，安全性特征良好，未因毒性而减量或停药。观察到疗效的初始信号。剂量扩展的 RP2D 为1500 mg，每14天一次。该研究正在进行多个剂量扩展队列的入组。
Expire Date 2023/10/20
排版编辑：肿瘤资讯-CYX
苏公网安备32059002004080号
