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EGFR T790M合并驱动基因改变对三代EGFR-TKIs二线治疗疗效影响

2022年10月19日

来源：吴芳课题组

引言：

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）药物彻底改变了伴有EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局，但药物获得性耐药仍无法避免，EGFR T790M突变是一/二代EGFR-TKIs耐药的重要分子机制。三代EGFR-TKIs是用于携带EGFR T790M突变的晚期NSCLC患者的标准二线治疗。此外，一些继发驱动基因改变如ALK融合、MET扩增及RET融合等越来越多地被报道为获得性耐药机制。那么，三代EGFR-TKIs对合并EGFR T790M和驱动基因改变的NSCLC患者的疗效如何？目前尚不明确。

针对这一备受关注的领域，中南大学湘雅二医院吴芳教授在Frontiers in Pharmacology（IF=5.988）发表题为“Acquired Concurrent EGFR T790M and Driver Gene Resistance From EGFR-TKIs Hampered Osimertinib Efficacy in Advanced Lung Adenocarcinoma: Case Reports”的原创性研究。该研究摘要也入选至2022年3月欧洲肺癌大会的电子壁报展示。中南大学湘雅二医院肿瘤中心吴芳教授为通讯作者，2020级硕士研究生曾月为第一作者。湘雅二医院肿瘤中心胡春宏教授及刘先领教授指导，湘潭市中心医院封元清教授、付贵华副教授，湘潭市江南医院蒋君兰主治医师等专家共同参与。

吴芳

副主任医师博士研究生导师

中南大学湘雅二医院肿瘤中心博士研究生导师
中南大学湘雅二医院科研部副主任
肿瘤大数据智能化应用湖南省工程研究中心副主任
湖南省优秀青年基金获得者
中华医学会肿瘤学分会青年委员会委员
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会委员
国家远程医疗与互联网医学中心肺癌专委会副主委
中国临床肿瘤学会（CSCO）青委会常委
中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专委会委员
湖南省医师协会肿瘤医师分会常委兼青委会会长
湖南省医学会肿瘤康复与姑息治疗专委会青委会副主委
湖南省医学会肿瘤学专业委员会肺癌学组副组长
第一/通讯作者在Lancet Oncology、JITC等杂志发表论文
2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）口头报告
主持国家级、省部级项目十余项
作为PI发起了多项全国多中心临床研究
湘雅二医院胸部肿瘤MDT专家兼秘书

摘要展示及论文发表在线封面

方法

对使用一/二代EGFR-TKIs一线治疗的EGFR阳性的晚期非小细胞肺癌患者，收集其临床及病理学信息，根据耐药后基因检测确定其耐药分子机制。在具有继发性EGFR T790M突变的患者，分析共存驱动基因阳性改变对二线三代EGFR-TKIs疗效的影响。

结果

本研究在105例使用一/二代EGFR-TKIs出现继发EGFR T790M耐药的患者中，发现其中2%的患者同时伴随获得性驱动基因改变的耐药机制。首次报道EGFR-TKI耐药患者发生继发性EGFR T790M突变并伴有ALK融合或MET扩增，无进展生存期（PFS）均小于4个月。通过进一步总结已发表临床队列，分析其二线奥希替尼治疗的疗效，发现该人群并不能从奥希替尼单药中获益。EGFR T790M伴随驱动基因耐药是二线三代EGFR-TKIs的原发耐药机制，并为后续的临床决策提供重要的参考价值。

讨论

既往文献统计显示，EGFR-TKIs耐药后，EGFR T790M并发驱动基因突变的发生率为4-8%，如EGFR T790M合并KRAS G12V共突变、HER2扩增，此类患者对于三代EGFR-TKIs的反应不佳，PFS均短于4月，远远小于ARUA3研究二线奥希替尼治疗的中位PFS 8.9个月。

本研究报道了EGFR T790M合并ALK融合或MET扩增的可能是二线三代EGFR-TKIs的原发耐药机制，EGFR T790M单点检测并不足以识别EGFR-KTIs的耐药机制，血浆和组织的NGS检测可以全面揭示靶向药物的耐药机制，指导EGFR-TKIs耐药的NSCLC患者进行更为精准的靶向治疗。

未来展望：PRECISE研究

吴芳教授团队一直致力于肺癌耐药机制及肿瘤微环境研究，团队就三代EGFR-TKIs的原发耐药机制，目前已发表综述及论著2篇。也再次体现了团队对研究方向的长期坚持，彰显了立足患者、勇于创新、孜孜不倦、持之以恒的团队精神。

基于此，中南大学湘雅二医院吴芳教授发起一项全国多中心的前瞻性临床PRECISE研究，即“探索EGFR突变阳性晚期NSCLC三代EGFR-TKIs一线治疗原发耐药机制的多中心临床研究”。目前该研究已通过中南大学湘雅二医院伦理委员会审批，临床有序入组中。