慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种淋巴细胞克隆性增殖的肿瘤性疾病。近年来新型靶向药物不断涌现，改变了CLL的治疗格局，以BTK抑制剂为基础的无化疗方案正逐渐取代传统免疫化疗在CLL中的治疗地位。但CLL的治疗模式仍存在诸多不足，目前针对CLL的用药序列、新一代药物的使用、新治疗方式的运用进行了许多探索。
2022年第10届美国血液肿瘤学会（SOHO）年会已于2022年9月28日~10月1日在美国德克萨斯州休斯顿举行，会上报道了血液系统恶性肿瘤的最新研究进展。在本次会议上，来自法国的Florence Cymbalista教授就CLL中当前的研究现状与临床实践进行了结合分析，并对未来的研究方向提出了展望。基于此，【血液肿瘤资讯】特此整理相关内容，以飨读者。
引言
1975年至2021年间，CLL患者的5年相对生存率已从65%提高至87.2%。当然，第一个化学免疫治疗的出现，以及在过去十年中取得巨大进展的靶向治疗，已让CLL患者在无进展生存期（PFS）甚至是在总生存期（OS）方面得到显著获益。通过系统的疫苗接种、血清学检测和免疫球蛋白替代、预防感染等手段，CLL的全球管理也有所改善。此外，人们对新药物的不良事件现在已经有了很好的认识，也制定了相关管理指南。
在2022年，BTK抑制剂已是大部分CLL患者选择和采用的治疗方案。在初治和复发患者中，BTK抑制剂持续治疗或维奈克拉联合抗CD20单抗的固定持续时间治疗方案，均能达到检测不到的MRD（uMRD），长期效果良好。即使TP53改变仍然是一个不利的预后标志物，但这两种药物对伴有TP53突变的患者均有活性。
耐受性和耐药性
临床上当前已经充分认识到考虑合并症的重要性，以及BTK抑制剂和维奈克拉各自潜在的副作用。虽然第二代BTK抑制剂（如阿卡替尼和泽布替尼）表现出更好的心脏安全性特征，但仍有必要提高它们的耐受性。
CLL患者对BTK抑制剂或维奈克拉产生的耐药性也是一个问题，尤其是在长期单药治疗后（主要涉及基因突变，但也涉及非遗传机制）。通过时间限制性的联合治疗和第三代BTK抑制剂的开发,如pirtobrutinib（pirtobrutinib在C481S突变的患者中仍具有活性）, 耐药性问题在一定程度上得到了改善。
新的联合治疗和治疗序列
最近的数据表明，BTK抑制剂联合维奈克拉的固定持续时间治疗可获得非常有前景的疗效，完全缓解率高，并可达到uMRD，但代价是毒性显著，特别是在老年患者中。为了回答以下问题，目前正在开展多项临床试验:
•对于“time-limited treatment”，哪种是最佳组合：维奈克拉+BTK抑制剂还是维奈克拉+奥妥珠单抗？
•联合BTK抑制剂、维奈克拉和奥妥珠单抗的“三联疗法”是否比两种靶向药物的“二联疗法”更有效？其安全性特征是否可接受？
•BTK抑制剂联合多个疗程的化学免疫治疗是否是一种可行的治疗选择？
•应该接受BTK抑制剂持续治疗直至疾病进展，还是可以采用停止和再治疗方案？
•目前正在进行的所有试验都将在未来数月或数年内得出答案，且主要用于一线治疗。
另一个尚未解决的问题是治疗序列。无论是单药治疗还是联合治疗，患者在一线治疗后最终都会复发。一线治疗的选择应该只考虑合并症，还是应该考虑其他参数如生物学标志物，并预判接下来的治疗？
新型药物：新型BTKi抑制剂和PI3K抑制剂
第二代BTK抑制剂的心脏毒性已有所降低，且疗效相似。第三代BTK抑制剂（如pirtobrutinib）是非共价的，在接受过共价BTK抑制剂治疗并存在C481S突变的患者中具有活性。
然而，最近描述了导致pirtobrutinib耐药的另一类突变。因此，这些非共价BTK抑制剂是否应用于一线治疗，或者应保留给对共价BTK抑制剂有耐药性突变的患者？
阻断BCR信号转导的另一种选择是抑制PI3K激酶活性。不幸的是，最初开发的PI3K抑制剂表现出过度毒性，尤其是胃肠道毒性，因此几乎被完全放弃。目前，正在开发几种新型PI3K抑制剂，如高选择性的PI3Kδ和PI3Kγ双重抑制剂。
生物学特征
如今，大多数临床治疗决策几乎完全依赖于合并症。根据iWCLL指南，应确定每例患者的IGHV突变状态和TP53改变（17p缺失和TP53突变）情况。然而，众所周知，每例患者的情况在临床实践中并非如此。在我们的临床实践中仍有相当多的生物学知识未被利用，这是一个很重要的问题，这要求临床医生同样需要根据患者疾病的生物学特征来制定更个体化的治疗方案。
在以维奈克拉为基础的治疗或其他联合治疗中，MRD是PFS的良好替代指标，但在常规临床实践中尚不成熟。目前，对以MRD为指导的疗法已在几项临床试验中进行了检验。Sensitive techniques(MRD6)可用，比经典的10-4阈值能提供更多信息。更重要的是，应考虑MRD动力学而不是孤立值，因为其可以告知个体复发风险，并可能在未来指导早期干预。
新靶点通路
基础研究揭示了CLL中有可能性的新靶点通路，以下仅列举部分：
Mcl-1（Bcl-2家族的一种重要抗凋亡蛋白），目前正在开发多种Mcl-1抑制剂。与维奈克拉联合使用时，Mcl-1抑制剂可能使对维奈克拉产生耐药性的细胞重新致敏。
ROR1在CLL中强表达，在正常组织中多不表达。IROR1是Wnt5a受体，ROR1-Wnt5a相互作用增加增殖。抗ROR1单克隆抗体Circumtuzumab能够增强伊布替尼的反应。
B细胞活化因子(BAFF)促进CLL增殖。BAFF受体(BAFF-R)在伊布替尼治疗期间持续表达。BAFF-R抑制剂VAY-736可增加ADCC并阻止BAFF信号传导，在对伊布替尼耐药的情况下可能有用。
溴结构域和末端外蛋白(BET)抑制剂也在开发中。BET抑制剂GS 5829能抑制CLL增殖，也可损害nurse-like细胞（NLCs）的生长。另一种BET抑制剂JQ1，可增加维奈克拉诱导的细胞凋亡。
免疫治疗
双特异性抗体(CD3-CD19)可使CLL细胞和自体T淋巴细胞紧密接触，从而对CLL细胞产生毒性。T淋巴细胞从CLL抑制中释放时扩增。与BTK抑制剂联合使用时可增加双特异性抗体的疗效。多项临床试验正在进行中，尤其是在Richter转化中。
CAR（嵌合抗原受体）T细胞疗法，无论是自体的还是异体的，都是一个迅速发展的领域。但与其他恶性肿瘤相比，它们在CLL中的应用仍然有限，所幸目前已开展多项临床试验并已启动患者招募。由于CAR-T细胞受到CLL毒性和T细胞功能不良的限制，因此目前也正在开展CAR-NK细胞疗法相关的研究，如现处于早期试验阶段的CD19特异性CAR-NK细胞治疗。
结论
总之，在过去十年中，CLL的治疗取得了重大进展。尽管如此，在大多数情况下，CLL仍然是一种无法治愈的疾病，因此我们需要改进现有的疗法。此外，还需要更长时间的随访以评估目前的联合治疗是否是在基于BTK抑制剂和Bcl-2抑制剂的联合治疗中获益最佳，对此，我们必须整合更多的生物学数据来提出更个性化的治疗。我们应该记住，CLL的治疗不是一项“短跑比赛”，而是一场“马拉松”。
Florence Cymbalista; Next Questions: Chronic Lymphocytic Leukemia; 2022 SOHO Library. EXABS-220-NQ.
排版编辑：luna
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