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【中国好声音】王洁教授：CHOICE-01研究荣登JCO，特瑞普利单抗联合化疗一线治疗无EGFR/ALK突变晚期NSCLC生存获益显著

2022年10月19日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2022年10月7日，国际医学权威期刊Journal of Clinical Oncology（IF: 50.717）在线发表了由中国医学科学院肿瘤医院王洁教授牵头开展、湖南省肿瘤医院邬麟教授为共同第一作者的CHOICE-01研究。基于该研究结果，2022年9月，国家药品监督管理局（NMPA）批准特瑞普利单抗联合标准化疗用于晚期驱动基因阴性非鳞非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗的新适应症。

王洁

中国医学科学院肿瘤医院内科主任
主任医师，协和医学院长聘教授，博士生导师
2021年何梁何利基金科学技术与进步奖获得者
国家〃杰出青年〃基金获得者
教育部创新团队带头人
第七届中国青年女科学家奖获得者
入选国家百千万人才工程并获有突出贡献中青年专家称号
中国临床肿瘤学会(CSCO)副理事长
CSCO小细胞肺癌专家委员会副主任委员
CSCO非小细胞肺癌专家委员会候选主任委员
中国医师协会肿瘤多学科专委会主任委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员
北京医学会肿瘤分会副主任委员
北京慢性病防治与健康教育研究会副会长

邬麟

教授、主任医师、博士生导师

湖南省肿瘤医院（中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院）胸部内二科主任
中国南方肿瘤临床研究协会（CSWOG）常务理事
CSWOG肺癌专业委员会副主任委员兼秘书长
中华医学会肿瘤学分会肿瘤内科专委会委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)理事
中国抗癌协会临床化疗专业委员会常委
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
中国抗癌协会原发灶不明及多原发癌专委会常委
中国老年保健协会肺癌专业委员会副主委
CSCO罕见肿瘤专家委员会常委、非小细胞肺癌专家委员会委员
中国医促会肿瘤姑息治疗与人文医学专委会常委
湖南省健康服务业协会肿瘤防治分会理事长
湖南省抗癌协会肿瘤化疗专业委员会主任委员
湖南省医师协会肿瘤医师分会副会长
湖南省抗癌协会肺癌专业委员会副主委
湖南省抗癌协会分子靶向治疗专业委员会副主委
湖南省抗癌协会肿瘤精准医学专业委员会副主委

长期以来，含铂双药化疗方案一直是无驱动基因突变的晚期NSCLC患者的一线标准治疗方案，但其疗效有限。以PD-1/PD-L1抗体为代表的免疫检查点抑制剂极大地改变了晚期NSCLC的治疗前景。大规模临床试验支持抗PD-1/PD-L1单抗联合化疗作为无驱动基因突变晚期NSCLC的标准一线治疗。

CHOICE-01研究是一项在中国59个医疗中心开展的随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心III期临床研究，旨在比较抗PD-1单抗特瑞普利单抗联合化疗与单纯化疗用于无EGFR/ALK突变的晚期NSCLC一线治疗的疗效和安全性。该研究同时纳入了晚期鳞癌和非鳞癌NSCLC两种组织学类型，入组患者以2:1的比例随机分配接受特瑞普利单抗或安慰剂联合化疗4-6个周期（鳞癌患者化疗方案为白蛋白紫杉醇+卡铂，非鳞癌患者化疗方案为培美曲塞+顺铂/卡铂），之后进入维持治疗期直至疾病进展、出现不可耐受的毒性或治疗达2年。安慰剂组患者如出现疾病进展允许交叉接受特瑞普利单抗继续治疗。

研究按照PD-L1的表达情况、组织学分型、吸烟状态进行分层。主要终点是研究者根据RECISTv1.1标准评估的无进展生存期（PFS）。次要终点包括盲态独立评审委员会（BIRC）评估的PFS、总生存期（OS）以及客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）和安全性等。

研究结果

从2019年4月2日到2020年8月5日，CHOICE-01研究共纳入了465例患者，并以2:1的比例随机分配到特瑞普利单抗加化疗组（n=309）或安慰剂加化疗组（n=156）。截至数据截止日期（2021年10月31日），在意向性治疗（ITT）人群中，特瑞普利单抗组和安慰剂组分别有13.3%和65.4%的患者接受了后续的抗PD-1/PD-L1治疗。

PFS

结果显示，截至2021年10月31日，在ITT人群中，与安慰剂联合化疗组相比，特瑞普利单抗联合化疗组PFS显著延长（8.4个月vs5.6个月），疾病进展风险降低了51%（HR=0.49，95%CI：0.39-0.61，双侧p<0.0001）；特瑞普利单抗联合化疗组的1年PFS率是安慰剂联合化疗组的2倍以上（36.7% vs 17.2%），BICR确定的PFS与研究者确定的结果一致。所有关键亚组均观察到特瑞普利单抗联合化疗组的PFS获益。

图1 PFS及亚组分析

OS

第二次OS中期分析显示，特瑞普利单抗联合化疗组OS显著优于安慰剂联合化疗组（未达到 vs 17.1个月），死亡风险降低31%（HR=0.69，95%CI：0.52-0.92，双侧p=0.0099）。特瑞普利单抗联合化疗组1年和2年OS率分别为74%和51.2%，安慰剂联合化疗组分别为72.8% 和33.9%。在主要亚组中特瑞普利单抗联合化疗组的OS获益基本一致，在非鳞状NSCLC患者中可以观察到明显获益，HR=0.48（95%CI，0.32-0.71）。在鳞状NSCLC患者中，OS分析显示无明显差异，HR=0.99（95%CI，0.67-1.48）。

图2 OS及亚组分析

抗肿瘤活性

在中期分析和最终PFS分析中，特瑞普利单抗联合化疗组的ORR及DoR均显著优于安慰剂联合化疗组（p<0.0001）。截至2021年10月31日，研究人员根据RECISTv1.1评估的ORR在特瑞普利单抗联合化疗组中为65.7%，安慰剂联合化疗组为46.2%（P <.0001）。特瑞普利单抗联合化疗组中位DoR为8.4个月，安慰剂联合化疗组为4.2个月（HR=0.38）。

不良事件

安全性方面，没有观察到新的安全信号。特瑞普利单抗联合化疗组和安慰剂联合化疗组≥3级治疗期间不良事件（TEAE）发生率相似（78.6% vs 82.1%）。与安慰剂联合化疗组相比，在特瑞普利单抗联合化疗组中因TEAE停药（14.3% vs 3.2%）和发生致死性TEAE（5.5% vs 2.6%）以及免疫相关不良事件（irAE）（49.4% vs 21.2%）的比例更高。

生物标志物分析

研究还对394例患者的肿瘤活检样本和配对外周血单个核细胞（PBMC）进行了全外显子组测序（WES）以分析基因组改变与生存获益之间的相关性。研究显示，在高水平TMB患者中，特瑞普利单抗联合化疗组的ORR优于安慰剂组（72.7% vs 46.7%），与在ITT人群中观察到的缓解率相似（65.7% vs 46.2%）。在高水平TMB的患者中，特瑞普利单抗联合化疗组的中位PFS显著优于安慰剂联合化疗组（13.1个月 vs 5.5个月，p<0.0001）；在低水平TMB患者中，特瑞普利单抗联合化疗组的中位PFS同样显著优于安慰剂联合化疗组（8.3个月 vs 6.5个月，p=0.0011）。同时，与低水平TMB组相比，高水平TMB组患者在特瑞普利单抗联合化疗组的中位PFS获益显著更优（交互作用 p =0.026）。

进一步分析发现，携带SMARCA4突变的患者，特别是在非鳞NSCLC亚组（n=33）中，特瑞普利单抗联合化疗组的PFS明显优于安慰剂组（中位PFS：9.9 v 2.9个月）。而鳞状NSCLC亚组中RB1突变的患者（n=21）接受联合治疗PFS反而更差（中位PFS：4.2 v 8.2个月）表明这类患者可能不会从联合治疗中受益。

研究还发现在黏着斑（FA）-PI3K-Akt信号通路（FA-PI3K-Akt）发生突变的患者中，与安慰剂联合化疗组相比，特瑞普利单抗联合化疗组的PFS和OS显著改善（相互作用p≤ 0.001）。此外，IL-7信号通路下游基因（HGF、IRS1、IRS2和SMARCA4）或染色质重塑SWI/SNF复合物（SMARCA4、SMARCA2和PBRM1）发生突变的患者更能从特瑞普利单抗联合化疗中获益。

图3 FA-PI3K-Akt、IL-7和SWI/SNF通路改变与疗效的相关性

研究结论

CHOICE-01 研究研究结果表明，无论PD-L1表达如何，与单独化疗相比，特瑞普利单抗联合化疗可明显改善患者PFS和OS，同时联合治疗具有可控的安全性。该研究首次发现FA-PI3K-Akt通路突变的患者在特瑞普利单抗联合化疗组中可获得显著更长的PFS和OS。这些结果支持使用特瑞普利单抗联合化疗作为无EGFR/ALK突变的晚期 NSCLC 患者的一线治疗。

参考文献

Wang Z, Wu L, Li B, et al. Toripalimab Plus Chemotherapy for Patients With Treatment-Naive Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: A Multicenter Randomized Phase III Trial (CHOICE-01). J Clin Oncol. 2022 Oct 7:JCO2200727. doi: 10.1200/JCO.22.00727. Epub ahead of print. PMID: 36206498.

责任编辑：肿瘤资讯-Jane
排版编辑：肿瘤资讯-Jane