该案例来源：中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)
中科大MDT团队
疾病简介：
目前，约19%的结直肠肿瘤发生体细胞错配修复（MMR）缺陷。其中，微卫星高度不稳定（MSI-H）在Ⅱ期肠癌比Ⅲ期更常见（分别为22%和 12%），而Ⅳ期的比例最低仅为3.5%。Ⅱ期肠癌中MSI-H患者预后较好，但在Ⅲ~Ⅳ期结肠癌中则提示预后更差。总体而言，MSI-H晚期肠癌发病率低，对常规的化疗和靶向治疗敏感性差，预后差。
治疗背景：
对于潜在可切除的MSI-H晚期结肠癌，传统的治疗手段是靶向治疗联合化疗，但其疗效有限。MSI-H伴随着大量新抗原的产生，其免疫微环境中存在大量免疫细胞浸润，成为免疫治疗优选人群，但免疫治疗在MSI-H晚期肠癌转化治疗中的应用缺乏有力的证据支持，值得进一步探索。
病例简介：
本文报道一例右半结肠癌伴多发肝转移患者，经过免疫治疗后，原发灶稳定且肝脏病灶部分缓解。最终通过手术切除病灶获得无疾病状态（NED）。
病史摘要：
患者，男，40岁；
初诊时间：2020年8月；
主诉：间断上腹疼痛半年；于外院就诊行CT检查提示回盲部占位；
个人史、家族史：“无特殊”；
查体：ECOG 0分，神清，精神可，轻度贫血貌，浅表淋巴结未触及肿大，双肺呼吸音清晰，未闻及明显干湿啰音，心率83次/分，律齐，腹软，无压痛、反跳痛，NS(-)；
辅助检查：2020年8月腹部CT示，回盲部占位。
图1. 2020年8月肝脏MRI：肝脏多发占位（6个，最大病灶直径＞5cm）
图2. 2020年8月11日肠镜病理：（右半结肠）黏膜腺上皮高级别上皮内瘤变，部分癌变
初诊印象：
王刚教授：患者诊断明确为右半结肠癌伴多发肝转移（Ⅳ期）。原发灶可切除，肝脏转移病灶为6个，最大灶大于5cm，根据CSCO指南属于潜在可切除，建议先行转化治疗。患者分子分型不明，建议基因完善KRAS、NRAS、BRAF和MSI检测；免疫组化完善HER2检测。
实验室检查：2020年8月7日CEA：1380 ng/ml；CA19-9：29 U/ml；
影像学检查：同辅助检查；
病理检查：2020年8月6日（肝脏穿刺组织）转移性低分化腺癌，考虑肠道来源可能；
免疫组化结果（IHC20-11972）： CK20（+）， CK7（少数+），CK19（+），CD34（血管+），AFP（-），HepPar-1（-），Arg1（-），GPC3（-），HER2-，Ki-67（+，约80%）；基因检查：MSI采用PCR法，检测结果：BAT-25、BAT-26、D2S123、D17S250 位点均发生改变；D5S346位点未发生改变，结果提示MSI-H。KRAS：无突变；NRAS：无突变；BRAF（V600E）：无突变；PIK3CA：无突变；PTEN：无突变和拷贝数变异；EGFR：无突变和拷贝数变异。
右半结肠癌伴肝转移（IV期，KRAS/NRAS/BRAF野生型，MSI-H，HER2-，ECOG 0分，NRS 1分）
成员：
中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）肝脏外科王继洲、宋瑞鹏教授；肿瘤化疗科王刚、孙玉蓓、钱小军教授；病理科周杭城、叶庆、王伟、汪静教授；介入科侯昌龙教授；影像科李少朋、周婷婷教授；胃肠外科朱志强、何义仁教授；放疗科张洪波、葛宁教授。
意见：
a)患者右半结肠癌伴多发肝转移，肝脏转移病灶6个，最大径大于5cm，根据CSCO指南“如肝脏转移灶数目大于5个请参见初始不可切除结肠癌部分”，故综合评估为转移性结肠癌潜在可切除。标准治疗是转化治疗后手术。
b) 患者基因检测提示RAS和BRAF野生型，原发灶位于右半结肠，传统治疗方案是贝伐珠单抗联合两药或三药的转化治疗。但患者属于MSI-H，多项研究已证实MSI-H患者对放化疗敏感性差而对免疫治疗效果好，属于免疫治疗优先人群。KEYNOTE-177 研究和NICHE研究均报告了MSI-H肠癌能从免疫治疗中显著获益。但前者应用在一线治疗，后者探索的是新辅助免疫治疗。
目前NCCN指南推荐在仅有MSI-H的人群中进行免疫转化治疗，但无大样本证据支持。圣安东尼奥医院报道了14例Ⅲ~Ⅳ期肠癌转化治疗后手术病理均达到pCR，疗效显著。但这是一项小样本研究，目前患者治疗免疫转化治疗尚缺乏大样本证据支持。
治疗决策：
与患者及家属充分沟通，最终选择免疫转化治疗；使用抗PD-1免疫治疗，计划4程后复查，评估疗效及手术可行性。治疗期间密切监测免疫治疗毒副反应。
术前治疗的选择/一线治疗方案选择：
患者于2020年8月~2020年11月接受“帕博利珠单抗（K药） 100mg q3w”治疗4程。期间未出现明显不良反应。
术前治疗疗效评估/一线治疗疗效评估：
图3. 2020年11月23日复查肝脏MRI，病灶明显缩小，病灶3枚
图4. 2020年11月20日盆腔CT，结肠病灶无明显变化
转化治疗后评估PR，可按照常规治疗行手术。
手术方式包括同时性肝肠切除术、先肝后肠、先肠后肝。患者年轻，体质状况好，可选择同时性手术，目前同时性肝肠切除术在我中心开展较多，风险可控。
手术后建议继续免疫治疗共2年时间，治疗期间密切监测毒副反应。
治疗决策：与患者和家属充分沟通后拟择期行同时性肝肠切除术，术后继续免疫治疗共2年。
手术（手术方式+术后病理）：
2020年12月24日行“腹腔镜下肝脏部分切除术+腹腔镜下右半结肠切除术”。术后病理：（右半结肠）回盲部隆起型中分化腺癌，病灶5处，较大者2cm×2cm，侵及深肌层。较大病灶周围另见4枚较小病灶，镜下为中-低分化腺癌，直径0.3~1.2cm，侵及黏膜肌层。免疫组化结果：HER2-，PMS2-，MLH1-，MSH2+，MSH6+，CD34+，D2-40+。肠管两切缘未见癌累及。网膜组织未见癌累及。肠周检及淋巴结1/19枚见转移，其中2枚伴坏死。另送肝组织内见灰白结节3枚，镜检肝组织内纤维组织增生伴炎细胞浸润，灶性坏死，可见多处黏液糊形成，黏液内见退变上皮细胞，考虑转移癌伴化疗后反应。
术后辅助治疗：
患者于2021年2月-2022年2月接受“帕博利珠单抗（K药） 100mg q3w”治疗11程。2022年3月突发免疫相关性肺炎Ⅲ级，停用免疫治疗，予以激素冲击治疗后维持治疗达8周后好转。
术后复发监测：
2022年8月当地医院肿瘤治疗和影像学复查未见复发。
诊疗时间轴（+肿瘤标志物水平变化折线图）：
MDT团队小结：
患者术前诊断有右半结肠癌肝转移cT3-4aNxM1，基因检测提示RAS、RAF野生型，HER2阴性，MSI-H。行4程“帕博利珠单抗”转化治疗后，患者接受了同时性“腹腔镜下肝脏部分切除术+腹腔镜下右半结肠切除术”，术后继续予PD-1治疗11程，随后因免疫相关性肺炎Ⅲ级，停用免疫治疗，予以激素冲击治疗后维持治疗达8周后好转，无瘤生存至今。
1.MSI-H/dMMR在转移性结直肠癌患者中占比不足5%，对常规化疗和靶向治疗效果不佳。MSI-H/dMMR实体瘤患者绝大多数表现高肿瘤突变负荷（TMB-H），从而产生新的抗原，使得免疫系统对其产生抗肿瘤反应。而免疫检查点抑制剂正是阻断免疫检查点通路，重新激活T细胞介导的抗肿瘤免疫，逆转免疫逃逸现象，从而促进肿瘤细胞死亡。因此，本病例患者在MDT讨论后一线选择PD-1单抗治疗。
2.目前对于MSI-H/dMMR转移性结直肠癌，免疫检查点抑制剂研究数据较充分。KEYNOTE-177研究表明一线帕博利珠单抗优于化疗±靶向治疗，而CheckMate -142研究表明纳武利尤单抗单药或纳武利尤单抗联合伊匹单抗用于二线治疗，也有较好的治疗效果。但对局部晚期结肠癌、转移性结直肠癌获得NED后续治疗等研究数据有限，还有待进一步证实。而本例患者一线选择帕博利珠单抗，治疗效果良好。
3.在临床工作中，免疫检查点抑制剂使用逐渐广泛，我们需要重视其治疗的副作用，即免疫治疗相关不良反应。虽然严重的免疫治疗相关不良反应很少见，但如果没有事先充分准备，很可能危及生命。本例患者就是治疗期间突发出现免疫相关性肺炎，予停药和激素冲击治疗后好转。
4. 该患者在转化成功后接受肠肝同步切除术，术后继续选用术前有效的帕博利珠单抗做辅助治疗，治疗方案没有争议，但辅助治疗时间也有争议。可参考手术前后的化疗时间总长不超过6个月，而该患者围手术期免疫治疗拟行2年，期间出现免疫相关肺炎，被迫停药，因此围手术期免疫治疗时间仍有待后续研究。
5.该患者年龄40岁，虽无明确家族史，但仍应进行林奇综合征筛查，胚系基因检测，可以及时发现家族性疾病，尽早处理。
点评专家：复旦大学附属中山医院结直肠外科 许剑民教授 任黎教授 朱德祥教授
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