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血液标志物新认识丨TILs+PLR联合预测三阴性乳腺癌的治疗结局

2022年10月20日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

血小板、中性粒细胞及淋巴细胞是临床常规化验项目，属于非特异性炎症指标。近年来，越来越多的研究探讨血小板/淋巴细胞比率 (PLR) 和中性粒细胞/淋巴细胞比率 (NLR)与癌症预后之间的关系。近日在Breast Cancer Research 期刊发表了关于肿瘤浸润淋巴细胞联合PLR预测乳腺癌预后的研究，证实了外周血标志物的检测在乳腺癌治疗中的重要预测价值。

研究背景

肿瘤浸润淋巴细胞 (TILs) 是乳腺癌的预后标志物，密集TILs 浸润与更好的患者结局相关。同时，外周血中涉及免疫细胞的参数也被确定为预后标志物。既往研究显示，高PLR和NLR与乳腺癌预后不良有关。尽管一些报告表明，局部肿瘤免疫状态和全身免疫细胞计数之间可能存在关联，但外周血中免疫细胞参数与患者结局或治疗效果之间相关性的潜在机制在很大程度上仍未知。因此，在本研究中，研究者使用大量手术标本来分析 TILs 与外周血标志物之间的关系，并探讨其对乳腺癌预后的预测作用。

研究方法

研究纳入了2012年至2018年在日本顺天堂医院接受根治性手术且术前未接受化疗的502例浸润性乳腺癌患者，这些患者手术切除标本的直径大于5 mm。根据雌激素受体、孕激素受体和 HER2 评价结果，对患者的乳腺癌亚型进行如下分组：luminal HER2阴性(Lum)300例；luminal HER2阳性(LumH)28例；HER2型 (HER)57 例；三阴性 (TN)117 例。

为了分析三阴性乳腺癌 (TNBC) 的患者结局，由于样本量不足，还纳入了59例接受术前化疗患者的数据。

对于免疫细胞分析，进行了CD3、CD4、CD8、FOXP3和 T-bet 的多重荧光免疫组织化学（mfIHC）分析。

研究结果

各亚型间TILs、PLR和 NLR水平的比较

在所有患者 (n = 502) 中，TILs、PLR和 NLR 的均值分别为31%（范围，0 ~ 100%）、153 (46 ~ 477) 和2.4 (0.7 ~ 11.9)；
Lum 组的 TILs水平显著低于其他亚型，而其余三组之间无统计学差异（Lum、LumH、HER和 TN组的TILs均值分别为22%、46%、48%和43%）；
各亚型间 PLR 或 NLR 无统计学差异（PLR分别为：153、164、146和153；NLR分别为：2.2、2.3、2.4和2.5）。

TILs 与 PLR/NLR 的相关性

在所有患者中比较时无统计学差异；
当根据亚型划分时，在 TN组中观察到 PLR与 TILs 之间存在显著正相关 (P = 0.013)。

TN 中的免疫细胞特征与 PLR 和 NLR 的关系

mfIHC 结果显示，在CD4⁺ T细胞中，高 PLR（P = 0.049）和 NLR 患者（P = 0.019）的肿瘤有更多的 CD3⁺CD4⁺FOXP3⁺ T 细胞浸润，而在 CD8⁺ T 细胞中未观察到相应趋势。

PD‑L1表达与 PLR/NLR 之间的关系

研究发现PD-L1 表达和 PLR/NLR 之间显示了正相关的趋势，但无统计学显著性（P 值分别为0.067和0.069）。

发生远处转移者的TILs 和 PLR/NLR水平

发生远处转移的患者 TILs水平较低，PLR和 NLR水平较高，但无统计学显著性。

联合 TILs 和 PLR 作为 TNBC 患者的预后标志物

研究者尝试将TILs联合PLR的评估结果作为 TNBC 患者的潜在预后标志物。由于样本量（包括远处转移病例）太小，研究纳入了术前接受化疗 (n = 59) 并在同一时期接受根治性手术的 TNBC 患者，使用全身治疗前采集的活检标本来评价TILs。176例TNBC患者的临床病理特征见下表。

在多因素分析中，肿瘤大小、淋巴结转移和 TILs水平是发生肿瘤转移的独立相关因素，而 PLR不存在显著相关性。因此，研究进一步评估了 TILs 和 PLR 组合的结果。根据中位 TILs 和 PLR 值将 TNBC 患者 (n = 176) 分为4组：

第1组，TIL-high/PLR-low (n = 31)；
第2组，TIL-high/PLR-high (n = 43)；
第3组，TIL-low/PLR-low (n = 60)；
第4组，TIL-low/PLR-high (n = 42)。

4组TNBC患者的复发比例存在显著差异 (P = 0.026)，第1组患者的复发率最低 (3.2%)，第4组最高 (28.6%)。当两组相互比较时，在第1组与第3组 (P = 0.044)及第1组与第4组 (P = 0.005) 之间观察到显著差异。同样，各组的死亡率不同 (P = 0.022)；第4组的死亡率显著高于第1组和第2组（P 值分别为0.009和0.041）。

高水平TILs组（第1组和第2组）与低水平TILs组（第3组和第4组）患者相比，高水平组患者的无远处转移生存期 (DMFS) 和总生存期 (OS) 均更长（P 值分别为0.007和0.012）。同时，当根据 TILs 和 PLR 分为4组时，各组的 DMFS 和 OS 也存在显著差异,第1组的OS最长（P=0.011），第4组的OS最短（P=0.004）。

小结

当前的研究发现 TNBC 患者的 TILs 与 PLR水平呈正相关。高 PLR 的 TNBC 患者，其肿瘤含有更多的调节性 T 细胞 (Tregs)，如CD3⁺ CD4⁺ FOXP3⁺ T细胞。且PD-L1在该人群中有高表达的趋势。这些数据表明，高 PLR水平的 TNBC 患者预后更差。

另外，根据 TILs联合PLR的评价指标，TNBC患者具有不同的预后，其中 TIL-high/PLR-low 组的疾病复发率和死亡率最低，DMFS和OS均最长，而 TIL-low/PLR-high 组的OS最短。因此，未来临床上可采用TILs联合PLR对TNBC患者进行评估，以预测其临床结局。

参考文献

Onagi H, Horimoto Y, Sakaguchi A, et al. High platelet-to-lymphocyte ratios in triple-negative breast cancer associates with immunosuppressive status of TILs. Breast Cancer Res. 2022 Oct 10;24(1):67. doi: 10.1186/s13058-022-01563-7.

责任编辑：肿瘤资讯-Paine
排版编辑：肿瘤资讯-Paine