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【2022 ESMO】II期KEYNOTE-158研究：帕博利珠单抗治疗微卫星不稳定性高或错配修复缺陷的癌症

2022年10月14日

编译：Morri

来源：肿瘤资讯

错配修复缺陷（dMMR）的肿瘤具有MMR基因的缺陷，导致DNA复制中的错误无法修复，进一步造成高水平的微卫星不稳定性（MSI-H）。2022年 6月Annals of oncology发布了来自意大利的锡耶纳大学免疫肿瘤学中心（University of Siena and Center for Immuno-Oncology）教授团队主导的dMMR肿瘤KEYNOTE-158的II期研究¹，【肿瘤资讯】为您整理的摘要如下。

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图1.来自ESMO官网

研究背景

2017年5月，美国食品和药物管理局（FDA）授予Pembrolizumab加速批准，用于治疗患有不可切除或转移性MSI-H/dMMR实体瘤的成人和儿童患者，这项批准所依据的部分数据是基于KEYNOTE-158研究的结果。因此，这一批准及其所依据的数据确立了MSI-H/dMMR作为pembrolizumab单药治疗的肿瘤诊断生物标志物。
基于此，该研究进一步报告了II期多队列KEYNOTE-158（NCT02628067）中患者的情况。在II期多队列KEYNOTE-158（NCT02628067）研究中，Pembrolizumab在233名既往接受过治疗的晚期微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）晚期实体瘤患者中表现出持久的抗肿瘤活性。该研究报告了更多以前接受过治疗的晚期MSI-H/dMMR非结直肠癌患者的安全性和疗效结果，这些患者被纳入KEYNOTE-158（NCT02628067）研究的K组。

研究方法

KEYNOTE-158（NCT02628067）研究的K组患者每3周静脉注射Pembrolizumab 200 mg，持续35个周期（2年以上），或直到疾病进展、不可接受的不良事件（AEs）、并发疾病、研究者决定或撤回同意。在获得完全缓解（CR）、部分缓解（PR）或疾病稳定（SD）后停止pembrolizumab治疗的患者，如果符合标准，有资格在疾病进展后接受最多17个周期（1年以上）的pembrolizumab再治疗（第二疗程）。
肿瘤成像在基线时通过计算机断层扫描（首选方式）或磁共振成像进行，第一年治疗期间每9周一次，之后每12周一次。每12周评估一次生存状态，直到死亡、撤销同意或研究结束（以先发生者为准）。
MSI/MMR状态由当地实验室通过PCR或免疫组织化学（IHC）对肿瘤组织样本进行前瞻性评估。MSI/MMR状态是通过IHC检查四种MMR酶（MLH1/MSH2/MSH6/PMS2）的蛋白表达缺失或使用基于PCR的检测方法分析五个肿瘤微卫星位点[五个单核苷酸位点（BAT25、BAT26、NR21、NR24、Mono27）或五个单核苷酸和双核苷酸混合位点（BAT25、BAT26、Di 5S346、Di 2S123、Di 17S250）]。MSI-H/dMMR被定义为通过IHC检测4个MMR蛋白中≥1个的缺失或通过PCR检测5个微卫星标记中≥2个等位基因座大小的转变。

研究结果

在疗效人群中的321名患者中，经独立中央放射学审查的ORR为30.8%（95%CI为25.8%至36.2%），包括27名患者（8.4%）为CR，72名（22.4%）为PR（图2）。另有61名患者（19.0%）有SD。在至少有一次基线后肿瘤反应评估的患者中，287人中有178人（62.0%）的靶病变大小比基线减少。中位数DOR为47.5个月（范围为2.1+至51.1+月）。Kaplan-Meier估计，反应持续时间≥1年的患者比例为88.0%，≥2年为74.1%，≥3年为70.1%。在数据截止时，52名患者（52.5%）有持续反应。在有CR的患者中，27人中有19人（70.4%）有持续反应。

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图2 疗效分析人群中确认的客观反应

研究结论

帕博利珠单抗（Pembrolizumab）表现出有临床意义的持久获益，ORR高达30.8%，中位反应持续时间长达47.5天。

总之，帕博利珠单抗（pembrolizumab）在经过大量预处理的晚期MSI-H/dMMR非结直肠癌患者中继续表现出持久的、有临床意义的益处，且毒性可控。这些结果支持帕博利珠单抗（pembrolizumab）对先前治疗后出现进展的MSI-H/dMMR实体瘤患者的肿瘤诊断疗效，而不论肿瘤组织学如何。

文章看完了，您认为帕博利珠单抗的临床意义怎么样？欢迎在评论区留言告诉我们！

参考文献

1.Maio M, Ascierto PA, Manzyuk L, Motola-Kuba D, Penel N, Cassier PA, Bariani GM, De Jesus Acosta A, Doi T, Longo F, Miller WH, Oh DY, Gottfried M, Xu L, Jin F, Norwood K, Marabelle A. Pembrolizumab in microsatellite instability high or mismatch repair deficient cancers: updated analysis from the phase II KEYNOTE-158 study. Ann Oncol. 2022 Sep;33(9):929-938. doi: 10.1016/j.annonc.2022.05.519. Epub 2022 Jun 6. PMID: 35680043.

责任编辑：肿瘤资讯-Bree
排版编辑：肿瘤资讯-Morri