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BJC | BRCA1/2突变乳腺癌是否有必要接受含铂化疗？

2022年10月12日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

乳腺癌是女性中最常见的癌症类型。在乳腺癌的遗传因素方面，最常见的乳腺癌易感基因为BRCA1和BRCA2，这两种基因的突变或缺失与具有遗传倾向的乳腺癌的发病直接相关。需要强调的是，尽管转移性乳腺癌患者中伴有胚系BRCA1/2突变（gBRCA1/2m）的比例并不高（约为2.7%~4.3%），但是对于这部分人群而言，采用DNA损伤类药物（如含铂化疗方案）进行治疗将取得更为明显的治疗效果。

近日，医学期刊British Journal of Cancer发表了针对法国大型队列中转移性乳腺癌患者临床治疗真实世界数据的分析结果。研究结果表明，真实世界队列中（研究开展期间PARP抑制剂尚未在临床广泛应用），含铂化疗方案与gBRCA1/2突变患者无进展生存（PFS）以及总生存（OS）的改善显著相关。换言之，对于转移性乳腺癌患者而言，尽早开展gBRCA1/2突变检测或将有助于改善其临床预后。

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研究背景

胚系BRCA1/2突变与乳腺癌、卵巢癌等的发病风险升高有关。值得关注的是，遗传性BRCA1突变引起的乳腺癌中，约50%~60%为三阴性乳腺癌（TNBC）。TNBC患者通常预后较差，相当一部分散发性TNBC表现出与BRCA1/2突变携带者相似的肿瘤表型，这表明DNA损伤类药物（如含铂化疗方案）可能对TNBC同样有效。

然而临床实践表明，对于早期TNBC患者而言，尽管新辅助标准治疗中含铂化疗药物的应用能改善其病理学完全缓解（pCR）以及无病生存（DFS）；但矛盾的是，对于携带gBRCA1/2突变的TNBC患者而言却少有研究观察到这种效应，也就是说，铂类药物似乎并不能提高标准治疗方案中蒽环类药物、烷化剂以及紫杉醇的治疗疗效。此外，铂类药物在转移性TNBC患者中的疗效同样尚未得到明确证实。

尽管目前仍然存在争议，但是对于gBRCA1/2突变相关的晚期TNBC以及内分泌耐药型晚期乳腺癌患者（辅助或晚期接受过蒽环类±紫杉烷类治疗）而言，诸如ABC5等晚期乳腺癌共识指南均推荐含铂化疗方案为这部分患者的首选化疗方案。

研究方法

自2014年起，法国18家癌症中心发起了ESME（Epidemiological Strategy and Medical Economics）研究，旨在评估实体瘤患者临床管理的真实世界数据。当前这项研究基于ESME-MBC队列的数据进行分析，旨在评估转移性乳腺癌患者（伴或不伴有gBRCA1/2突变）中，一线化疗方案（含铂化疗方案vs.不含铂化疗方案）在PFS（研究主要终点）以及OS（研究次要终点）方面的疗效。

总体而言，2008年至2016年期间共有22463例患者纳入ESME-MBC队列，其中13640例患者基于其HER2、HR表达状态、一线化疗方案被纳入当前分析。1222例患者一线化疗开始时（基线）BRCA1/2状态已知。患者中位随访时间为39个月（95%CI = 35.6 ~ 42.7）。

研究结果

统计数据表明，与未接受一线含铂化疗方案的患者（n =1036）相比，接受含铂化疗方案的患者（n = 186）具有以下特征：

确诊年龄更为年轻；
携带gBRCA1/2突变的可能性更高；
初次诊断与晚期诊断之间的间隔时间更短；
组织学分级更高、TNBC的可能性更高；
内脏和CNS转移的可能性更高。

gBRCA1/2突变患者的PFS和OS

单变量分析结果显示，对于基线时携带gBRCA1/2突变的患者（n = 300）而言，接受含铂化疗方案与未接受含铂化疗方案相比能延长其PFS（中位PFS：9.8 vs. 6.9；HR = 0.65，P = 0.021），但OS并未明显延长（中位OS：23.6 vs. 21.9；HR = 0.86，P = 0.39）。不同乳腺癌亚型（如TNBC或HR+/HER2-亚组）患者中也均观察到类似的结果。

此外，针对携带gBRCA1/2突变患者的多变量分析（涉及肿瘤亚型、确诊年龄、诊断间隔、化疗起始时间、转移灶特征以及数量等）结果显示，含铂化疗方案与未含铂化疗方案相比能显著改善患者PFS（HR = 0.54，95%CI = 0.41 ~ 0.73，P<0.001）以及OS（HR = 0.70，95%CI = 0.49 ~ 0.99，P = 0.047）。

图1：多变量分析结果显示，含铂化疗方案显著改善gBRCA1/2突变患者的PFS和OS

具体而言，对于携带gBRCA1/2突变的TNBC患者（n =132）而言，含铂化疗方案与PFS改善独立相关（HR = 0.60，95%CI = 0.4 ~ 0.9，P = 0.014），但两组的患者OS并无显著差异（HR = 0.84，95%CI = 0.54 ~ 1.31，P = 0.44）；而对于携带gBRCA1/2突变的HR+/HER2-患者而言（n = 168），含铂化疗方案与患者PFS（HR = 0.55，95%CI = 0.36 ~ 0.85，P = 0.007）以及OS（HR = 0.49，95%CI = 0.26 ~ 0.92，P = 0.028）改善均显著相关。

值得关注的是，随着随访时间的延长，含铂化疗方案在降低复发或死亡风险方面的优势逐渐减弱（HR 值逐渐增大）。例如，对于整体gBRCA1/2突变患者而言，不同治疗方案下患者基线、3个月以及6个月PFS的HR 值分别为0.54、0.59以及0.65。

gBRCA1/2野生型患者的PFS和OS

对于基线时gBRCA1/2野生型患者的单变量分析结果显示：接受含铂化疗方案与未接受含铂化疗方案相比，患者的PFS（中位PFS：4.6 vs.6.8；HR = 1.43，P = 0.0008）和OS（中位OS：12.6 vs. 27.2；HR =1.90，P <0.0001）均显著更差。基于肿瘤亚型的分析结果显示，gBRCA1/2野生型TNBC患者两种治疗方案下PFS和OS并无显著差异。但是，在gBRCA1/2野生型HR+/HER2-患者中，含铂化疗方案的PFS（中位PFS：4.7 vs. 8个月，HR = 1.34，P = 0.15）和OS（中位OS：21.1 vs. 32.3，HR = 1.48，P = 0.08）较短。

此外，多变量分析的结果提示，无论是对于整体gBRCA1/2野生型患者（n = 922），还是TNBC（n = 269）和HR+/HER2-（n = 653）亚组患者，化疗类型与患者PFS和OS之间均不存在显著相关性（化疗后3个月、6个月的分析结果同样如此）。

小结

总体而言，当前这项大型队列的回顾性分析结果证实了转移性乳腺癌患者（伴或不伴gBRCA1/2突变）中一线含铂化疗方案的真实世界疗效。对于携带gBRCA1/2突变的患者而言，相较于不含铂化疗方案，含铂化疗方案一线治疗与患者PFS和OS的改善显著相关且独立相关。对于不同肿瘤亚型而言，含铂化疗方案对于gBRCA1/2突变相关的HR+/HER2-患者PFS和OS均有积极影响，而对于gBRCA1/2突变相关的TNBC患者仅有PFS的显著改善。

参考文献

Jacot, W., Lusque, A., Vicier, C. et al. Outcomes of patients with HER2-negative metastatic breast cancer after platinum- and non-platinum-based first-line chemotherapy among patients with and without pathogenic germline BRCA1/2 mutations. Br J Cancer (2022). https://doi.org/10.1038/s41416-022-02003-1

责任编辑：肿瘤资讯-Paine
排版编辑：肿瘤资讯-Paine