肺癌是我国发病率和死亡率均居首位的恶性肿瘤，而如何规范肺癌的诊断与治疗，造福于患者是临床医生必须面临的问题。本系列文章来源梳理于北京协和医院肿瘤内科王颖轶教授每周日晚直播的【肺癌规范化诊疗系列讲座】，方便各位医生老师随时温故知新。
北京协和医院 肿瘤内科 教授
副主任医师，硕士生导师
北京肿瘤病理精准诊断研究会，青年精准诊疗分会，副主任委员、秘书长
CSCO青年专家委员会，委员
北京癌症防治学会，免疫治疗不良事件管理专业委员会，副主任委员
北京癌症防治学会，肺癌免疫治疗专业委员会，常务委员
中国医药教育协会，肺部肿瘤专业委员会，委员
北京医学奖励基金会，肺癌青年委员会，常务委员
北京肿瘤防治研究会,肺癌分委会，委员
中国医师协会，结直肠肿瘤专业委员会青年委员会，委员
中国医疗促进会，神经内分泌肿瘤分会青委会委员
北京市肿瘤质控中心，化疗专业委员会，委员
北京肿瘤学会临床研究专委会，常务委员
在职期间以第一作者发表SCI收录及核心期刊文章近30篇
诊断并成功治疗了国内外首例伴副癌综合征的小细胞肺癌扁桃体转移
主持国家创新工程基金、中国医学科学院青年基金、CSCO专项基金及吴阶基金等多项基金数百万元
主攻肺癌，罕见病的发病机制和基因图谱建立，靶向免疫等精准医疗的探索
擅长肺癌/消化道肿瘤/乳腺癌的精准诊疗，包括靶向治疗、免疫治疗等领域，擅长移动医疗管理及患者随访
本期讲解广泛期小细胞肺癌的维持及后线治疗。
任何一个药物或者称之为改变指南的标志，都是从后线开始的。小细胞肺癌的维持治疗以及后线治疗，尤其是免疫治疗，也从后线开始。
广泛期小细胞肺癌的维持治疗
在一线治疗还未开始时，维持治疗对广泛期小细胞肺癌的治疗进展来说就像昙花一现，而当一线治疗获得成功时，维持治疗的意义就不复存在。
众所周知，免疫治疗越早使用对患者的效果越好，在一线免疫没有使用的时候，免疫维持的效果会怎样呢？
如图所示，对于后续的二线、三线维持，包括K药、O药、阿替利珠单抗都有相应的研究。
来看对于K药的单臂二期的维持治疗研究。
该研究纳入的例数并不多，仅45例。维持治疗之后的PFS是1.4个月，OS是9.6个月。
入组病人要求至少不是进展期，由于小细胞肺癌脑转移的比例较高，因此允许纳入稳定的脑转移患者。
主要终点是PFS。与历史数据相比，PFS并没有明显改善。
CheckMate451研究，研究设计是双免联合和单药免疫进行对比，化疗之后仅用安慰剂，没有应用任何药物，因此没有维持治疗。
由于该研究的主要研究终点是OS，但从OS出发的角度来看，双免治疗和没有进行任何化疗、没有维持治疗的组对比，HR没有显著性差异。
CheckMate451研究的OS亚组分析，是把距离化疗末次时间小于5周和大于5周进行了统计对比。
如图所示小于5周的这部分患者用O药的维持治疗，OS明显优于单纯化疗组。
该结论显示维持治疗越早应用效果越好，因为小细胞肺癌的增值是比较快的。
CheckMate451研究中的PFS和ORR。
PFS在1个月左右，OS在9个月左右，有效率并没有明显的增加。
广泛期小细胞肺癌的后线治疗
复发小细胞肺癌的治疗手段是很有限的，在过去40年期间，虽然有伊立替康、紫杉类的吉西他滨等药物的出现，但总体的OS并没有太大的突破。
在复发小细胞肺癌免疫治疗时代到来前，国内和国外的指南的建议是比较一致的。
如果6个月以上复发且对药物敏感，可以继续使用原方案；如果小于6个月复发，指南建议可以使用拓扑替康或紫杉醇类药物。
后线化疗疗效有限。总体的OS，单药的拓扑替康对比任何药物都不用的最佳支持治疗，总体OS是6个月对比3个月。
其中用超过6个月复发用原方案对比换线治疗，PFS是延长的。
免疫时代的到来或许改变了后线乃至前线的治疗模式。
来看后线这部分的几个免疫药物的经典研究。
CheckMate032是当时风靡一时的研究，设置了非随意对照组和随意对照组，方案包括单药免疫和双免治疗。
其中双免治疗研究者用不同的比例进行组合，例如PD-L1少一点或PD-L1多一点，CTLA4少一点等，主要终点是ORR。
联合治疗NIVO1+IPI3组副作用相对比较小，总体有效率是23%，单药免疫组的有效率只有10%。
联合治疗组NIVO1+IPI3的OS是7.7个月，单药免疫组的OS只有4.4个月。
随机队列来看OS和PFS，双免治疗由于副作用OS可能比单免稍微差一点，PFS两者是差不多的。
NIVO1+IPI3之后的治疗，PFS是1.4个月，OS是5.6个月。
NIVO1+IPI3在2017年改写了指南，2018年Nivolumab获批用于小细胞肺癌，是首个免疫治疗在小细胞肺癌治疗中被获批的药物，同时中国的指南随之改写。
由于Nivolumab的PFS/OS不理想，因此后续的指南级别降低，包括O药，被撤回了用于复发肺小细胞肺癌的适应症。
关于K药经典的研究一个是Keynote028，是K药的后线治疗研究。
纳入PD-L1阳性病人，研究设计为单臂组，使用Pembrolizumab 10mg/kg，两周一次。PFS是1.9个月，OS是9.7个月。
K药另一个经典研究是Keynote158，研究设计用Pembrolizumab固定剂量200mg，后续做回顾性分析，有效率只有18.7%。
图示为Keynote028和Keynote058合并分析：有效率是16%，OS是7.7个月，PFS是2.0个月。
虽然这个结果不太理想，但当后线没有更多的化疗药物选择，且病人体质非常差时，免疫治疗是不错的选择，因为免疫治疗的副作用不算太大。
K药经历了O药同样的过程，获批用于复发性小细胞肺癌的适应症，包括中国、北美、欧洲的指南。
K药同O药一样，很快被撤回用于复发小细胞肺癌的适应症，可能也是源于结果不太理想。
免疫治疗在复发性小细胞肺癌中的治疗地位是一个三类证据。
后线确实没有药物可用时还是可以尝试免疫治疗，国产药物中还有安罗替尼，在后续的讲课中会提及相应的临床研究。
PD-L1做了二线研究，有效率并不比化疗好且比较差。是否后线可以用联合治疗，在后续讲课中会提到。
CheckMate331是O药对比化疗的二线研究。主要终点是OS，7.5个月对比8.4个月，PFS是1个月左右。
小细胞肺癌复发比较快，因此还没等到O药起效，病情就已经进展了，因此化疗在后线的治疗中还是有效的。
CheckMate331亚组分析，对于铂类敏感的病人，无论使用哪种药物，疗效都比铂类耐药的病人要好。
同样PD-L1对于有肝转移血运丰富的病人，比没有肝转移的病人一如既往地效果好。
PD-L1起效大概需要两个月左右，PFS在1.4个月，那么在化疗之后等免疫治疗起效，结果会如何？
如图所示是二线单臂的联合治疗，研究设计用紫杉醇+K药，主要终点是ORR，次要终点是PFS和OS。
有效率确实比单用O药组有效率高，单用O药组的有效率大概在10%，且没有过多不可耐受的毒性。
国产药物使用双艾组合艾坦和艾瑞卡，即卡瑞丽珠单抗和阿帕替尼。
阿帕替尼选择不同的剂量组，或许有些病人对阿帕替尼的耐受程度并不好，因此剂量组分为每天服用、连续5天服用停用2天，和连续7天服用停用7天。
总体有效率30%各组差不多。
其中化疗敏感的这部分病人有效率稍微高一点；化疗耐药的这部分病人有效率稍微低一点，但各组之间差别不大。
双艾组合的OS是8.4个月，PFS比既往都长，有3.6个月；对化疗敏感的这部分病人的OS和PFS数据更好。
虽然PFS确实超越了既往数据，但OS似乎很难逃脱9~10个月的“魔咒”。
双艾组合除了阿帕替尼特有的高血压之外，并没有太多明显的三级不良反应。
安罗替尼有一个经典的研究是ALTER 1202。
研究设计用安罗替尼和安慰剂进行对照，PFS可以达到4.1个月，OS达到7.3个月，是相当不错的结果。
另外安罗替尼在非小细胞肺癌的三线治疗中也获批了适应症。
后线还有更多的药物包括安罗替尼联合PD-L1期待可以有好的结果。
研究设计有8mg、10mg和12mg组，主要终点是剂量限制性的毒性，次要终点是ORR、PFS、OS。
ORR有效率达历史最高31.8%，同期研究中K药联合紫杉醇的有效率达到23%。
这种联合方案给我们开启了新的方向和思路。
总结
1）维持治疗对广泛期小细胞肺癌无显著生存获益。
2）对于复发小细胞肺癌的二线治疗，化疗仍是不错的选择。后续几个研究中，单药免疫的结果并不太好，希望联合治疗可以进行进一步的验证，包括K药紫杉醇的联合；包括双艾组合、抗血管小分子靶向药联合免疫治疗等，都需要大样本来进行验证。
3）对于复发小细胞肺癌三线以上的治疗，中国指南推荐安罗替尼，国外的指南没有太多推荐，我们希望能有更多的新药产生，为复发小细胞肺癌带来更多的生存获益。
视频导引：
医生与王教授1v1互动，请添加小甜
患者与王教授1v1互动，请添加小良
排版编辑：小甜
苏公网安备32059002004080号
