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【中国好声音】张会来教授团队发表研究成果揭示DLBCL中TP53与CD58基因突变互斥模式及独特的免疫微环境特征

2022年04月19日

第一作者：张婷婷、逯亚晓以及刘霞

共同通讯作者：张会来教授、王先火教授

近年来，研究发现肿瘤相关基因突变可以驱动肿瘤恶性表型，直接或间接的影响肿瘤免疫微环境。TP53是重要的抑癌基因，除了在调控细胞周期、凋亡、DNA损伤修复等方面发挥重要作用外，还参与机体的抗肿瘤免疫调节。TP53在弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中存在高频突变（~20%），但其在DLBCL中的预后价值仍有争议。考虑到DLBCL复杂的发病机制以及高度异质的生物学特性，TP53与其它癌基因间相互作用是否会进一步促进DLBCL发生发展，介导患者不良预后，并且驱动DLBCL特异的免疫微环境目前尚不清楚。基于此，天津医科大学肿瘤医院张会来教授团队展开研究，近期在Am J Hematol（IF=10.047）杂志上发表了题为“Comprehensive analysis of TP53 mutation characteristics and identification of patients with inferior prognosis and enhanced immune escape in diffuse large B cell lymphoma”的研究论文。

研究结果

该研究收集了天津医科大学肿瘤医院组织库保存的DLBCL新鲜冰冻肿瘤组织和匹配外周血，进行了全外显子测序、靶向深度测序和转录组测序。研究发现TP53是DLBCL第二高频突变基因（30%），且绝大多数突变位于TP53 DNA结合域（DNA-binding domain，DBD）。由于TP53 DBD区是TP53发挥功能的核心结构域，因此该研究基于TP53 DBD区突变展开了后续系列分析。通过生存分析显示，TP53 DBD区突变对DLBCL患者预后影响存在异质性，需要精准到具体突变形式。通过互斥共突变分析，发现TP53与CD58基因突变互斥，并且结合两种基因突变状态可以显著识别不同预后的患者。其中，TP53和CD58都是野生型（TP53WT&CD58WT）的患者预后好于有任何一个基因突变的患者。令人惊奇的是，TP53野生型、CD58突变型（TP53WT&CD58MUT）的患者预后最差，显著差于TP53突变型、CD58野生型（TP53MUT&CD58WT）的患者。该研究结果在另一个来自杜克大学1001例DLBCL队列中得到验证。这也肯定了CD58基因突变在DLBCL发生发展中的重要作用。

该研究进一步揭示了TP53WT&CD58MUT和TP53MUT&CD58WT两组患者免疫微环境特征的差异。结果发现，TP53WT&CD58MUT患者具有更高的肿瘤突变负荷，更高的ESTIMAT免疫评分，更丰富的免疫细胞浸润，包括耗竭T细胞浸润。此外，PD-1、TIM3和LAG3 等负性免疫检查点分子表达在TP53WT&CD58MUT 组中显著上调。来自REMoDL-B临床试验（N=400）的外部队列进一步验证了上述发现。GO功能富集分析显示，与免疫反应相关的基因集显著富集于TP53WT&CD58MUT 组中。GSEA分析显示α-干扰素、γ-干扰素反应以及IL-6/JAK/STAT3信号通路在 TP53WT&CD58MUT 组中显著激活。

这些研究结果揭示了TP53WT&CD58MUT 患者拥有相对丰富的“炎性微环境”，然而，大量耗竭T细胞浸润以及负性免疫检查点分子的表达，增强了这部分患者的免疫逃逸，进而介导了不良预后。

该研究表明仅根据笼统的TP53突变状态不足以有效区分DLBCL患者预后。 TP53 和CD58突变互斥模式可以准确地对DLBCL患者进行分层。在未选择的复发/难治 DLBCL患者中，PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗效果有限，TP53WT&CD58MUT患者可能是未来免疫治疗临床试验的潜在的候选人群。

图1. TP53WT&CD58MUT患者免疫微环境特征

期刊介绍

2022影响因子: 10.047，JCR分区:血液学1区。在76本血液学SCI期刊中，Am J Hematol杂志排名第7。

作者介绍

天津医科大学肿瘤医院淋巴瘤科2019级博士研究生张婷婷、2019级硕士研究生逯亚晓以及刘霞主治医师为该论文的并列第一作者；张会来教授和王先火教授为该论文的共同通讯作者。该研究项目得到国家自然科学基金委、天津市自然科学基金委等的资助以及天津医科大学肿瘤医院国家恶性肿瘤临床医学研究中心的大力支持。

张会来

肿瘤学博士，主任医师，博士研究生导师

现任天津医科大学肿瘤医院淋巴瘤内科主任
主要研究方向：恶性淋巴瘤的分子诊断和个体化治疗
主要协会/学会任职：
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤专家委员会常委

中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会副主任委员

中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主任委员

中国医药教育协会淋巴瘤疾病专业委员会副主任委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤心脏病学专委会常委

中华医学会肿瘤分会淋巴瘤学组委员

天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员

天津市血液病质控中心副主任委员

天津市医师协会血液医师分会副会长

参考文献

Zhang T, Lu Y, Liu X, et al. Comprehensive analysis of TP53 mutation characteristics and identification of patients with inferior prognosis and enhanced immune escape in diffuse large B-cell lymphoma. Am J Hematol. 2022;97(1):E14-E17. doi:10.1002/ajh.26392

排版编辑：肿瘤资讯

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