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【中国好声音】中山大学肿瘤防治中心联合团队发表研究成果揭示单细胞组学揭示弥漫大B细胞淋巴瘤免疫微环境特征及靶向治疗新策略

2022年04月22日

第一作者：叶晓飞，王磊，聂蔓

共同通讯作者：Qiang Pan-Hammarstrom, 吴逵，李志铭

4月19日，中山大学肿瘤防治中心、深圳华大生命科学研究院（以下简称“华大研究院”）与瑞典卡罗林斯卡医学院（Karolinska Institute）的联合研究团队在Cell Reports上在线发表了“A single-cell atlas of diffuse large B cell lymphoma”的研究论文，首次在单细胞水平解析弥漫性大B细胞淋巴瘤（Diffuse large B cell lymphoma, DLBCL）免疫微环境图谱。该联合研究团队一直致力于研究DLBCL的基因图谱及免疫微环境，前期曾利用全基因组测序及转录组测序方法揭示了合并乙肝病毒（Hepatitis B virus, HBV）感染的DLBCL患者独特的基因特点，并提出HBV感染可能与DLBCL发生存在直接联系，研究成果在2018年发表于国际著名血液学杂志¹Blood。在此次Cell Reports的研究中，该团队利用单细胞 RNA 测序 (scRNA-seq) 方法，不仅发现了DLBCL肿瘤细胞的高度异质性特点，还首次揭示了DLBCL肿瘤细胞与微环境细胞的互作网络，并进一步验证了HBV感染对肿瘤细胞生存及免疫逃逸方面的影响，深入地解析了DLBCL的生物学特点，也为DLBCL免疫治疗方面提供了新的启示。

研究背景

DLBCL是一种最常见的 B 细胞淋巴瘤²。尽管目前的一线利妥昔单抗联合蒽环类方案在DLBCL中取得较好的治疗效果，但仍有大约 40% 的患者面临着肿瘤进展或复发，这与肿瘤高度异质性、纷繁复杂的微环境以及病毒感染等密不可分。因此，有必要深入研究DLBCL的生物学行为及微环境特点，为治疗提供新的靶点。

研究结果

研究者对来源于17 个 DLBCL 和 3 个对照样本的 94,324 个细胞进行单细胞RNA测序，利用公认标记基因区分出T细胞、髓系细胞、NK细胞、成纤维细胞、内皮细胞等，并采用拷贝数变异（copy number variation, CNV）成功将恶性B细胞与正常B细胞区分开来。针对来源于每一个患者单个肿瘤细胞的分析，共发现了73个gene expression programs, 这也提示了DLBCL在不同患者之间以及肿瘤内部存在高度异质性。针对微环境方面的分析，研究者们发现PD-1/PD-L1信号轴在DLBCL中并不占主导，并首次发现免疫抑制分子TIM3及TIGIT所提供的信号对DLBCL非常重要，这也间接解释了为何PD-1单抗在DLBCL的治疗中疗效并不理想³；此外，该研究还发现肿瘤细胞与CD8+T细胞以及 Treg 之间通过 CD70-CD27存在大量的相互作用。因此，在DLBCL的免疫治疗中，TIM3、TIGIT以及CD70-CD27是非常具有潜力的治疗靶点。

图1 B细胞淋巴瘤单细胞图谱

前期研究已发现HBV感染的DLBCL（HBV+DLBCL）具有独特的基因表达特点，研究者利用单细胞测序优势分析了HBV+DLBCL肿瘤细胞与微环境细胞的关系，发现ABC亚型（activated-B cell like）HBV+DLBCL的肿瘤细胞高表达MHCII分子，不仅可以通过 CD40LG-CD40 轴从 CD4+ T 细胞接收更多的反向促增殖信号，进而促进肿瘤细胞的生长，还存在大量的Tregs富集，为免疫逃逸提供了可能。另外，HBV+DLBCL微环境中显著富集了一组高表达 HBx 靶向基因 EGR2 和 EGR3 的记忆性B细胞。因此，该研究也直观地揭示了HBV 感染对肿瘤细胞及微环境细胞均造成了显著的负面影响, HBV + DLBCL患者预后不佳可能与此相关。

图2 HBV感染的DLBCL肿瘤微环境及相互作用机制

研究结论

研究团队利用单细胞RNA测序技术解析了DLBCL肿瘤细胞及微环境细胞的基因表达特点，并揭示了肿瘤细胞和微环境细胞之间的相互作用以及HBV感染对DLBCL的影响，不仅加深了对 DLBCL 的疾病异质性的了解，也为疾病发病机制和治疗策略提供更多见解。

作者介绍

瑞典卡罗林斯卡医学院叶晓飞博士，深圳华大研究院王磊助理研究员，中山大学肿瘤防治中心聂蔓博士为本文共同第一作者，瑞典卡罗林斯卡医学院潘嫱教授，深圳华大研究院吴逵博士，中山大学肿瘤防治中心李志铭教授为共同通讯作者。

李志铭

教授，主任医师，博士生导师
中山大学肿瘤防治中心内科淋巴瘤病区区长

广东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会青年委员会副主任委员
中国医师协会肿瘤医师分会青年委员会副主任委员
广东省抗癌协会靶向与个体化治疗专业委员会副主任委员
广东省中西医结合学会肿瘤免疫专业委员会副主任委员
广东省健康管理学会生育力保护专业委员会副主任委员
广州抗癌协会淋巴瘤专业委员会常务副主委
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
广东省抗癌协会化疗专业委员会常委
CSCO中国淋巴瘤联盟（UCLI）委员

参考文献

1、Ren W, Ye X, Su H, et al. Genetic landscape of hepatitis B virus–associated diffuse large B-cell lymphoma[J]. Blood, The Journal of the American Society of Hematology, 2018, 131(24): 2670-2681.

2、DunleavyK，ErdmannT，LenzG. Targeting the B-cell receptor pathway in diffuse large B-cell lymphoma[J]. Cancer Treat Rev，2018，65:41-46. DOI：10.1016/j.ctrv.2018.01.002.

3、Chen R, Zinzani P L, Lee H J, et al. Pembrolizumab in relapsed or refractory Hodgkin lymphoma: 2-year follow-up of KEYNOTE-087[J]. Blood, The Journal of the American Society of Hematology, 2019, 134(14): 1144-1153.

排版编辑：肿瘤资讯

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