近年来，卵巢癌患者在接受聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂（PARPi）治疗后，髓系肿瘤的发病率逐渐增加，但其具体的发病机制尚不清楚。尽管目前PARPi在一线治疗中的较早应用降低了继发性髓系肿瘤的发病风险，但如何管理PARPi后髓系肿瘤的临床需求尚未得到满足。国际妇科肿瘤杂志上发表的一篇综述就PARPi治疗后髓系肿瘤的发病机制与管理策略等问题做了详细讨论1。【肿瘤资讯】特此整理，详情如下。
随着PARPi作为卵巢癌患者维持治疗药物的逐步使用，传统上被认为是罕见的延迟性不良反应——继发性髓系肿瘤逐渐成为具有挑战性的毒性反应。随着卵巢癌新治疗手段的出现，PARPi后髓系肿瘤的问题在未来可能会更加突出。因此了解PARPi后髓系肿瘤发病机制，明确如何降低其发生风险并做好处理对临床医生至关重要。本综述旨在提高对PARPi后髓系肿瘤的认识，并对最新知识和尚未解决的公开问题进行讨论1。
发病机制
PARPi后髓系肿瘤的发病机制尚未完全明了，需要进一步研究。然而，有四种相互关联的关键途径似乎有助于这些疾病的发生：遗传易感性、细胞毒性药物诱导的DNA直接损伤、克隆性造血及骨髓环境受损1（见图1）。
图1 PARPi后髓系肿瘤的发病机制显示了四个相互关联的主要驱动因素
1.遗传易感性
种系基因突变会损害参与DDR机制的基因的正常功能，如BRCA（约占卵巢癌患者的15%）或同源重组（HR）途径，因此，女性患者先验地获得亚种系散发性突变的风险较高，最终导致多种独立的继发性恶性肿瘤1。同时，由于修复DNA损伤的能力降低，这些患者更容易受到化疗和放疗引起的改变的影响，从而再次发生继发性恶性肿瘤1。此外，高龄和高共病负担作为既存因素也起着关键作用1。对SOLO2试验的事后分析表明，BRCA基因突变的复发性铂敏感卵巢癌患者发生髓系肿瘤的频率更高2。
2.细胞毒性药物诱导的DNA直接损伤
诱变剂引起的DNA损伤接触包括铂盐和PARPi在内的基因毒性药物本身就会增加DNA损伤积累和罹患与治疗相关的骨髓肿瘤的风险1。事实上，用于抗癌治疗的DNA损伤剂也会影响健康的快速分裂细胞，如骨髓中的造血细胞1。
有研究利用美国大型人口数据库（包括23862名卵巢癌患者）中的数据，报告了卵巢癌抗肿瘤治疗后继发性骨髓性肿瘤的发病率为每年2.77例/1000人；在接受DNA损伤疗法的患者中，这一发病率更高3。铂、烷化剂和拓扑异构酶抑制剂与髓系肿瘤发病的相关性最强，而治疗暴露的持续时间也是一个重要的危险因素。这些数据表明，即使在使用PARPi等后线疗法之前，暴露于DNA损伤疗法也存在罹患治疗相关髓系肿瘤的基线风险1。
3.克隆造血
PARPi可能是潜在的克隆造血的驱动因子1。具有不确定潜能的克隆性造血可能是一种癌前克隆扩增，具有发生白血病转化的巨大潜能（风险增加13倍）1。PARP酶和p53在DNA修复和基因组稳定性方面发挥着至关重要的作用，TP53突变细胞高度依赖PARP活性来修复DNA双链断裂1。因此，PARPi有助于通过"瓶颈"效应选择具有不确定潜在变体的TP53克隆造血干细胞（铂后扩增），导致随后的遗传不稳定性和额外的体细胞突变积累，从而可能引起白血病转化1。最终，PARPi、长期暴露于先前的细胞毒性药物和TP53突变克隆的预存会协同作用，导致PARPi后髓系肿瘤的发展，在遗传易感性（BRCA突变）的情况下更是如此1。
4.骨髓环境受损
骨髓微环境的改变是髓系肿瘤发病机制的另一个关键介质1。间充质基质细胞和内皮细胞通过产生信号分子（生长因子、细胞因子、趋化因子）和受体，对干细胞池的整体稳定性和生理性造血的调节起着至关重要的作用1。PARPi以及化疗、放疗和衰老等其他致白血病危险因素一起，会对骨髓基质环境和表观遗传修饰造成严重损害，进一步加速DNA损伤和克隆性造血，从而有利于继发性血液恶性肿瘤的发生和发展1。
战略性管理方法:四步法
临床医生应遵循四步流程，以降低风险、及早诊断并妥善处理PARPi后的髓系肿瘤1：
1.有针对性地选择PARPi人群
在日常实践中，尤其是在HR(+)的情况下，有关最佳维持治疗方案的决策要求很高，除了突变状态外，还需要考虑多种因素，这是在风险效益比有利的情况下优先使用PARPi的第一步。
2.主动监测
在PARPi暴露期间进行主动监测和监控对于尽快捕捉预警警告信号至关重要。在开始使用PARPi之前，必须对这些危及生命的毒性反应进行适当咨询，并应教育患者如何及早识别可疑症状。此外，筛查预先存在的危险因素（之前接受过细胞毒疗法、年龄较大、BRCA基因突变、血液疾病、家族史和吸烟）至关重要，这有助于识别罹患继发性恶性肿瘤风险较高的患者，故需要进行更密切的监测。随访计划包括PARPi开始前的基线全血细胞计数，随后第一年每月定期监测（之后由医生决定）。值得注意的是，停用PARPi后不应立即停止监测，而应根据临床试验和实际药物警戒研究中报告的骨髓性肿瘤发病的中位时间，继续监测至少7个月。
3.与一过性PARPi相关骨髓抑制进行鉴别诊断
血液学不良反应是PARPi最常见的毒性之一，也是减少和中断剂量的主要原因。这些并发症是由PARPi引起的短暂性骨髓抑制所致，通常发生在前3个月内，严重程度为轻度至中度。（见表1）
表1 与PARPi相关的非恶性血液学不良事件与PARPi后髓系肿瘤的鉴别诊断1
处理方法包括（见表2）：①1级贫血或中性粒细胞减少症可在患者继续接受PARPi治疗期间通过每周血细胞计数进行严格监测。②如果出现2-4级贫血/中性粒细胞减少症和任何级别的血小板减少症，应暂时停用PARPi，直到血液指标恢复到0-1级，最长不超过28天。③如果再次出现不良反应，可恢复使用相同剂量（首次不良反应）的PARPi或减少剂量，或将尼拉帕利作为PARPi类药物。④如果PARPi停药4周后仍存在血液毒性，或PARPi已达到最低剂量，则必须停用PARPi。
表2 PARPi相关血液学不良事件处理概况1
4.及时转诊至血液科
当出现以下情况之一时，医生应及时将患者转给血液科医生进行仔细的诊断:
(1) 在开始使用PARPi之前，如果存在预先存在的危险因素；(2)不明原因的急性和/或严重的细胞减少(即使在开始使用PARPi后不久)；(3)停药后4周，血液参数仍呈临床异常；(4)剂量调整后仍有复发性细胞减少；(5)使用PARPi后3个月，尤其是接触PARPi7个月后出现单系或多系全血细胞减少。最后，每一次不寻常的细胞减少，即使是轻微的，也不应该被忽视，因为它可能是髓系肿瘤发病的早期预警信号。总之，不应轻视每一次不寻常的细胞减少，哪怕是轻微的细胞减少，因为它可能是髓系肿瘤发病的早期预警信号。
总结
临床中，对卵巢癌最佳维持治疗的决策应避免"PARPi万能"策略。积极监测、准确鉴别诊断和及时血液学转诊是防治PARPi后髓系肿瘤的关键1。目前卵巢癌合并继发性髓系肿瘤的治疗方案十分有限，建议未来有序开展多学科合作，以患者为中心做出最合理的临床决策。
1. Caruso G, et al. Myeloid neoplasms post PARP inhibitors for ovarian cancer .International Journal of Gynecologic Cancer. 2023;33:598-606.
2. Trillsch F, et al. Efficacy and safety of olaparib according to age in BRCA1/2-mutated patients with recurrent platinum-sensitive ovarian cancer: analysis of the phase III SOLO2/ ENGOT-ov21 study. Gynecol Oncol 2022;165:40–8.
3. Shenolikar R,et al. Incidence of secondary myelodysplastic syndrome (MDS) and acute myeloid leukemia (AML) in patients with ovarian or breast cancer in a real-world setting in the United States. Gynecol Oncol 2018;151:190–5.
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