美国癌症研究协会（AACR）年会是全球最具影响力的肿瘤科学盛会。从人口科学及预防，到癌症生物学、转化医学和临床研究，再到生存和科学倡导，AACR年会为我们展现了世界各地癌症研究机构的卓越成果。2022年AACR年会已经于美国时间4.8-4.13召开，近期摘要已发布，本期内容【肿瘤资讯】为您整理了临床试验专场中，乳腺癌的相关创新药物前期研究！
PI3Kα选择性抑制剂HS-10352治疗晚期乳腺癌的首次人体剂量递增研究[1]
背景：PIK3CA突变在激素受体阳性(HR +)、人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)乳腺癌中特别普遍。HS-10352是磷酸肌醇3-激酶α的高效选择性小分子抑制剂。临床前研究表明，HS-10352在PIK3CA突变肿瘤模型中具有良好的安全性和抗肿瘤活性。
方法：在标准治疗无效或无法获得标准治疗的晚期HR+ /HER2-乳腺癌患者中进行了一项1期、开放标签、剂量递增研究，以评估安全性、耐受性、药代动力学(PK)和初步抗肿瘤活性。使用滚动6次剂量递增方案确定最大耐受剂量(MTD)。采集肿瘤组织用于回顾性中心确定PIK3CA突变状态。
结果：18例患者接受HS-10352口服每日一次治疗(2 mg n = 3；4 mg n = 3；6 mg n = 6；8 mg n = 6)。所有患者均为HR+/ HER2-晚期疾病全身治疗中位次数为3次后出现内脏转移的女性乳腺癌患者。中位治疗持续时间为111.5天（范围：13-388天）。8 mg组2例患者发生剂量限制性毒性（2例3级高血糖）。MTD确定为6 mg。
根据CTCAE 5.0，最常见(≥30%)的治疗相关不良事件(TRAE)为高血糖(88.9%，n = 16)、体重降低(61.1%，n = 11)、胰岛素C肽升高和腹泻（各33.3%，n = 6）。3-4级TRAE为高血糖症(8 mg，n = 2)、体重降低(6 mg，n = 2)、疲乏(8 mg，n = 1)、视物模糊(8 mg，n = 1)、高钾血症(8 mg，n = 1)和低钙血症(8 mg，n = 1)。高血糖通常可通过口服抗高血糖药物进行管理(13/16)。治疗相关皮疹为轻度（22.2%，1级：n = 2；2级：n = 2）。
所有患者(n = 18)的总缓解率(ORR)和疾病控制率(DCR)分别为27.8%和55.6%。在6例PIK3CA突变患者中，ORR为50.0%（6 mg组3例患者确认部分缓解[PR]），DCR为100.0%(6 mg，n = 4；8 mg，n = 2)，9个月无进展生存期(PFS)为66.7%(95%CI：28.9%~100.0%)。
在潜在推荐的2期剂量6 mg下，4例PIK3CA突变患者中，3例患者(75.0%)达到确认的PR，1例患者(25.0%)疾病稳定（PFS≥7.4个月）。单次给药后，HS-10352的血浆暴露量与剂量成比例增加。HS-10352的平均血浆半衰期为11 ~ 15小时。
结论：HS-10352显示出可管理的安全性特征和良好的PK特性。在携带PIK3CA突变的HR + /HER2-晚期乳腺癌患者中观察到了有前景的抗肿瘤活性（临床试验信息：NCT04631835）。
口服选择性雌激素受体降解剂(SERD) Amcenestrant：绝经后女性I/II期研究和日本绝经后女性I期研究的合并生物标志物分析[2]
背景：Amcenestrant是一种口服选择性雌激素受体(ER)降解剂(SERD)，ESR1在野生型(WT)和突变型晚期乳腺癌（aBC）患者(pts)中显示出安全性和临床获益。在此，提供了两项经多线治疗的绝经后ER +/HER2-aBC女性中进行的生物标志物汇总分析。
方法：汇总分析包括AMEERA-1(NCT03284957)的研究数据，其中患者接受剂量递增（20-600 mg QD或300 mg BID）和剂量扩展(400 mg QD)的单药amcenestrant，以及eramea-2(NCT03816839)的研究数据，其中日本患者接受400 mg QD或300 mg BID的单药amcenestrant。在基线(BL)和治疗期间（OT；第2周期，第28天），通过液滴数字聚合酶链反应(ddPCR)对12种致病性ESR1突变进行血浆循环无细胞DNA的突变谱分析，在BL和治疗结束(EOT)时，通过新一代测序（NGS；77基因面板）进行突变谱分析。在接受amcenestrant ≥150 mg QD或BID的汇总患者中评估了临床获益（CB；完全缓解 + 部分缓解[PR]+ 疾病稳定≥24周）。在肿瘤组织中，通过免疫组化评估ER、孕激素受体(PgR)、Ki67和Bcl-2表达水平随时间的变化；通过RNA-seq数据的基因集变异分析（ER活性评分）评估功能性ER通路活性。
结果：在具有BL时ESR1突变状态数据的患者中(N = 80；ddPCR)，41例患者为WT，39例患者至少有一个ESR1突变，其中D538G和Y537S最普遍。在BL时同时具有WT（13例患者）和突变ESR1（12例患者）的患者中观察到CB。BL时在患者(N = 79；NGS)中检测到的最常见致病性突变为ESR1(49%)，其次为PI3KCA(46%)和TP53(33%)。在BL和OT时ESR1突变分析的反应可评价患者(N = 40；ddPCR)中，19例BL时ESR1突变患者中的17例显示ESR1突变等位基因频率降低，与临床获益无关。8例患者显示增加（7/25例无CB，1/15例CB）。在17例活检患者中，BL时ER或PgR-/低（H评分：0-3）的患者未从治疗中获益。在其余ER高（H评分≥140）的患者中，有和无CB的患者在ER、Bcl-2或ER活性评分方面未观察到差异，而CB患者有Ki67较低的趋势。治疗后ER和PgR降低与CB无关，而ER活性评分和Ki67在CB患者中大部分降低，在无CB患者中大部分升高。
结论：在绝经后ER +/HER2-aBC女性患者接受单药amcenestrant治疗后，BL时低Ki67、Ki67药效学降低和ER活化评分与CB相关，而治疗期间ESR1突变等位基因频率增加与缺乏CB相关。在BL时WT和ESR1突变的患者中均观察到临床获益。
MNK1/2抑制剂tomivosertib联合紫杉醇治疗转移性乳腺癌患者的1b期试验[3]
MNK是MAPK通路中的丝氨酸/苏氨酸激酶信号节点，被ERK磷酸化激活。MNK磷酸化eIF4E促进编码c-Myc、Cyclin D1和PD-L1等癌基因相关蛋白的mRNA亚群的翻译。我们进行了一项口服MNK抑制剂tomivosertib(T)的1B期研究[NCT04261218]，以评估与紫杉醇(P)联合给药时转移性乳腺癌组织中的靶点作用以及耐受性和药代动力学。既往未报告MNK抑制剂与细胞毒性药物联合给药。所有患者在T单药治疗导入期接受了转移性疾病的治疗前基线和治疗中（第~7天）组织芯活检；随后患者继续口服T 100 mg bid（不随餐或随餐），并在每21天的第1天和第8天添加IV P80 mg/m2。
在此报告了前14例标准治疗难治的MBC患者的中期数据。
药代动力学：全天T血浆水平为21±40 ng/mL，不受P输注的影响。输注后P峰值水平为600±220 ng/mL，并在输注后24小时降至检测限以下，与之前单药P的报告相似。
药效学：主要终点是评估MBC活检组织中T诱导的eIF4E磷酸化，用S209磷酸化的eIF4E特异性抗体进行免疫染色估计。治疗前样本中磷酸化eIF4E染色强度通常较高（表明MBC中eIF4E的基线激活）。相反，T活检显示所有患者均检测不到phopho-eIF4E染色。这些结果通过质量细胞计数分析得到证实，其中还包括免疫微环境的表征。我们对2 mg快速冷冻的癌症标本进行了ribo-seq分析，这为肿瘤相关的mRNA编码蛋白（包括TMSB4X和MUCL1）在暴露于T时的翻译减少提供了初步证据。对每例患者的蛋白质组数据进行初步分析，比较基线和药物活检，显示参与脂肪酸分解代谢过程的蛋白上调，与先前的实验工作一致(PMID 32712434)。
安全性和临床疗效：在14例初始患者中，1例因不良反应（恶心）离开研究，1例由医生决定离开研究，5例因疾病进展离开研究。没有迹象表明P毒性增加，T通常耐受良好，与既往单药I期数据一致。2例患者显示转移灶体积缩小（36%和45%），但其他患者显示疾病进展，尽管有证据表明不存在磷酸化eIF4E。结果表明未来T-P联合治疗2期研究的可行性。
[1] Quchang Ouyang, Ying Wang, Jian Zhang, et al. First-in-human dose-escalation study of the phosphatidylinositol 3-kinase α-selective inhibitor HS-10352 in advanced breast cancer. 2022 AACR absCT518.
[2] Hiroji Iwata, Aditya Bardia, Simon Lord, et al. Amcenestrant, an oral selective estrogen receptor (ER) degrader (SERD), in ER+/HER2- advanced breast cancer (aBC): combined biomarker analyses from a Phase 1/2 study in postmenopausal women and a Phase 1 study in postmenopausal Japanese women. 2022 AACR absCT517.
[3] Neil A. OBrien, Holly K. T. Huang, Martina S. J. McDermott, et al.Tucatinib has selective activity in HER2-positive cancers and significant combined activity with approved and novel breast cancer targeted therapies. 2022 AACR absLB197/10.
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