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【AACR 2022】乳腺癌临床试验专场——目前正在开展的、值得期待的研究汇总

2022年04月13日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

美国癌症研究协会（AACR）年会是全球最具影响力的肿瘤科学盛会。从人口科学及预防，到癌症生物学、转化医学和临床研究，再到生存和科学倡导，AACR年会为我们展现了世界各地癌症研究机构的卓越成果。2022年AACR年会已经于美国时间4.8-4.13召开，近期摘要已发布，本期内容【肿瘤资讯】为您整理了临床试验专场中，乳腺癌正在开展的、值得期待的研究！

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放疗联合化疗和免疫治疗PD-L1阳性转移性三阴性乳腺癌患者的II期研究^[^1]

背景：转移性三阴性乳腺癌(TNBC)是一种侵袭性乳腺癌亚型，缺乏激素受体表达和HER2过度表达。由于普遍缺乏靶向治疗，转移性TNBC一直难以治疗，然而，免疫治疗在一个患者亚组中显示出显著活性。在PD-L1阳性（联合阳性评分(CPS)≥10）疾病的转移性TNBC患者中，KEYNOTE-355证明，与单独化疗相比，在化疗（白蛋白结合型紫杉醇、紫杉醇或卡铂/吉西他滨）基础上加用帕博利珠单抗（PD-1抑制剂）可延长中位无进展生存期(PFS)（9.7个月 vs 5.6个月）。在接受帕博利珠单抗治疗的患者中，中位1年PFS也从12.0%增加至39.1%。这些数据使得FDA批准帕博利珠单抗联合化疗用于PD-L1阳性转移性TNBC患者。尽管有这些令人鼓舞的结果，但大多数患者并没有长期的疾病控制。放疗(RT)联合免疫治疗和化疗代表了延长长期反应的一种有前景的途径。RT可刺激细胞损伤，引起肿瘤抗原的释放，促进局部T细胞反应。此外，当与免疫治疗联合使用时，局部放疗可通过远位效应导致远处转移部位缩小。本研究的目的是研究放疗联合帕博利珠单抗和化疗治疗转移性PD-L1阳性TNBC患者的获益。

方法：这项两阶段、单组II期研究将评估RT联合白蛋白紫杉醇/紫杉醇+帕博利珠单抗在年龄≥18岁的PD-L1阳性不可切除或转移性TNBC患者中的疗效。入选患者必须在转移或辅助/新辅助背景下仅接受过 < 1线既往全身治疗（如果在治疗后12个月内转移复发）。本研究的主要终点为1年PFS率，共入组29例受试者。患者将首先接受RT治疗，然后在7天内开始全身治疗。将在1-4个转移性疾病部位进行消融RT，分3次，每次8 Gy。白蛋白结合型紫杉醇或紫杉醇将在第1天每周给药一次，第8天每3周给药一次，帕博利珠单抗将每3周给药一次。每9周重复影像学检查，根据RECIST 1.1标准评估疗效，继续全身治疗直至疾病进展或毒性不能耐受。在初始缓解后进展的某些患者中，允许在进展后继续治疗。在这些患者中，可在继续帕博利珠单抗治疗的情况下对新发疾病部位进行重复RT，以研究患者对免疫治疗再致敏的可能性。将在治疗前后采集血液用于免疫分析。使用1年PFS率为39%的零假设和60%的备择假设确定样本量。样本量为29，α = 0.1（单侧）时，检测到该差异的把握度为80%。在第1阶段入组17例受试者后将进行期中分析。

在晚期非小细胞肺癌(NSCLC)、三阴性乳腺癌(TNBC)或头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)患者中评价放疗后给予TAK-676 + 帕博利珠单抗的1期研究^[2]

背景：放射治疗具有肿瘤细胞凋亡和DNA损伤导致的免疫调节作用。胞质DNA的下游生成激活肿瘤和附近免疫细胞中INterferon基因(STING)信号轴的环GMP-AMP合成酶(cGAS)-STimulator，导致I型干扰素(IFN-I)和其他免疫刺激分子的诱导增加。TAK-676是一种新型合成STING激动剂，正在一项正在进行的首次人体I期研究(NCT04420884)中进行研究（+/-帕博利珠单抗）。TAK-676是先天性免疫系统的强效调节剂，在临床前研究中可导致适应性免疫系统的下游激活，从而产生抗肿瘤应答。与瘤内注射STING激动剂相比，TAK-676的最佳设计是降低血清降解并增强渗透性，允许全身性IV给药并进入肿瘤部位和淋巴管。在放射治疗后加入TAK-676可通过增加STING介导的IFN-I释放来增强免疫应答，并进一步刺激T细胞介导的抗肿瘤免疫，尤其是与抗PD-1/PD-L1疗法联合使用时。IFN信号转导受损与检查点抑制剂(CPI)耐药相关。临床前研究表明，添加STING激动剂可能逆转既往暴露于CPI的肿瘤的耐药机制。本项I期试验旨在研究放疗后TAK-676 + 帕博利珠单抗的安全性和初步抗肿瘤活性(NCT04879849)。

方法：年龄≥18岁的晚期NSCLC、TNBC或SCCHN患者入组，这些患者在CPI治疗后进展，出现≥2个病灶，其中一个病灶可通过放疗治疗。患者接受8 Gy x 3次图像引导放射治疗，随后（至少40小时后）在第1天接受IV帕博利珠单抗200 mg，并在21天周期的第1、8和15天接受递增剂量的IV TAK-676。TAK-676剂量递增由贝叶斯最佳间期设计指导。患者接受TAK-676 + 帕博利珠单抗治疗，直至疾病进展、不耐受或撤回知情同意。一旦观察到TAK-676的药理学活性剂量水平，在筛选时和第1周期的第15天和第21天之间，在放射野外可安全获取病灶的患者中采集配对活检。主要目的是确定放射治疗后TAK-676 + 帕博利珠单抗的安全性和耐受性；次要目的是确定放射治疗后II期推荐的TAK-676 + 帕博利珠单抗的剂量，并评估局部（放射野）和全身（非放射病灶）的初步抗肿瘤活性。截至2022年1月，已入组近10%的计划患者。

PARTNER：一项随机、II/III期试验，评价在含铂类药物新辅助化疗基础上加用奥拉帕利治疗三阴性和/或BRCA突变乳腺癌患者的安全性和疗效^[3]

背景：三阴性乳腺癌(TNBC)是一种缺乏靶向治疗的生物学多样性和侵袭性亚组。TNBC和胚系BRCA(gBRCA)乳腺癌具有一定的表型和分子相似性，在10%-20%的TNBC患者中观察到gBRCA突变。认为同源重组缺陷肿瘤（尤其是由生殖系或体细胞BRCA突变引起的肿瘤）对PARP抑制剂特别敏感。因此，本研究探索了奥拉帕利联合以铂类为基础的新辅助化疗在TNBC和/或gBRCA突变乳腺癌的治疗是有效性和安全性。

方法：这是一项分为三个阶段的开放标签、随机II/III期试验，评估标准的卡铂联合紫杉醇的方案加入奥拉帕利是否改善gBRCA突变/TNBC的pCR率：卡铂AUC5联合每周紫杉醇80mg／m2 +/- 奥拉帕利150mg BD，12天×4个周期，随后蒽环类方案×3个周期。基础TNBC和/或gBRCAm患者有资格纳入。基线评估肿瘤浸润淋巴细胞和基底轮廓。第1和第2阶段：患者随机分组（1:1:1）至CP组、CP + 奥拉帕利（D2开始）或CP+奥拉帕利（D3开始）。第3阶段：患者随机分为（1∶1）对照组或在第2阶段中选择的研究组。主要终点：第1阶段-安全性；第2阶段-pCR率和按照方案的奥拉帕利治疗完成率。每个研究组中的53名患者将在择优设计中进行评估。第3阶段-疗效。本试验包括6个化疗周期后有残留疾病证据的患者的可选途径(PARTNERING)。这旨在确定添加新药（ATR抑制剂和PD-L1抑制剂）是否能改善治疗反应。

统计方法：TNBC非gBRCAm和gBRCAm患者的招募是独立的。应用富集设计，总体显著性水平为0.05(α)，把握度为80%。将纳入至少780例患者，通过奥拉帕利联合含铂类药物化疗检测15%（所有患者和TNBC非gBRCAm队列）和20%（gBRCAm患者）的绝对改善。将招募至少478例TNBC非gBRCAm患者和188例gBRCAm患者。每个PARTNERING队列包括15例患者。

当前入组：自2016年5月以来，已入组30家临床试验机构的756例患者。阶段1和阶段2完成。IDSMC审查未发现安全性问题，选择研究组2。该组涉及第3-14天的奥奥拉帕利给药。第3阶段I期（招募非gBRCAm和gBRCAm患者）于2021年12月完成。第3阶段II期（仅招募gBRCA患者）仍对英国和国际患者开放。PARTNERING入组了5例患者。

参考文献

[1] Anna R. Schreiber, Jodi Kagihara, Andrew Nicklawsky, et al. Phase II study of radiotherapy in combination with chemotherapy and immunotherapy in patients with PD-L1-positive metastatic triple-negative breast cancer. 2022 AACR absCT120/2.

[2] Benjamin Cooper, Steven J. Chmura, Jason J. Luke, et al. Phase 1 study of TAK-676 + pembrolizumab following radiation therapy in patients with advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC), triple-negative breast cancer (TNBC), or squamous-cell carcinoma of the head and neck (SCCHN). 2022 AACR absCT243/4.

[3] Lynsey Drewett, Karen A. Pinilla, Louise Grybowicz, et al. PARTNER: Randomised, phase II/III trial to evaluate the safety and efficacy of the addition of Olaparib to Platinum-based neoadjuvant chemotherapy in triple negative and/or germline BRCA mutated breast cancer patients. 2022 AACR absCT562.

责任编辑：肿瘤资讯-Jo
排版编辑：肿瘤资讯-Jo