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2024 ASCO | HER2低表达对三阴性乳腺癌基因组特征的影响:分子特征及治疗潜力

09月16日
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

三阴性乳腺癌(TNBC)因缺乏雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人类表皮生长因子受体2(HER2)的表达而具有较强的侵袭性及不良预后。随着HER2分子靶向治疗的深入发展,HER2低表达状态在乳腺癌中的临床意义逐渐被重视。【肿瘤资讯】整理了一项来自耶鲁大学Melissa Taylor博士等人进行的研究,已入选2024 美国临床肿瘤学会(ASCO)年会壁报展示(摘要号1092)。通过对HER2低表达与三阴性乳腺癌的基因组特征进行全面分析,揭示了HER2低表达状态下的特异性分子特征,并探讨了其潜在的治疗意义。

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研究背景

TNBC是一类因缺乏ER、PR和HER2表达而命名的乳腺癌亚型,其在乳腺癌中占比约为15%,通常表现出较强的侵袭性,并且缺乏有效的靶向治疗手段。HER2是一种重要的分子靶标,其在乳腺癌中的表达状态直接影响到治疗决策。近年来,HER2低表达状态(包括HER2 IHC 0、1+和2+但FISH阴性)逐渐受到关注,尤其是在HER2分子靶向治疗的研究背景下,其生物学特性和临床意义尚未得到充分认识。通过对TNBC中HER2低表达状态的深入研究,可以揭示其独特的分子特征,并为临床治疗提供新的方向。

研究方法

本研究采用综合基因组分析(CGP)技术,对HER2低表达的TNBC肿瘤进行深入分析,旨在识别与HER2低表达相关的特异性分子特征。研究对象包括324个已确诊的晚期乳腺癌患者,这些患者的HER2表达状态涵盖了HER2 0、1+、2+(FISH阴性)和HER2 3+(FISH阳性)四种亚型。研究通过对肿瘤样本中28个常见癌症相关基因的基因突变、拷贝数变化、重排等进行测序分析,并对肿瘤突变负荷(TMB)进行了计算。所有样本的平均测序覆盖深度超过600倍,从而保证了数据的准确性和可靠性。临床数据的采集时间跨度为2019年1月1日至2020年12月31日。

研究结果

研究数据显示,53.5%的TNBC患者表现为HER2 IHC 0+,31.5%为HER2 IHC 1+,15.0%为HER2 IHC 2+/FISH-。在HER2 3+(扩增)乳腺癌中,59%的病例为ER阳性,41%为ER阴性。

在基因组改变方面,HER2 2+患者的PIK3CA基因突变频率显著高于HER2 0+和1+患者,而BRCA1基因在HER2 2+患者中的突变频率为5.2%,显著低于HER2 0+患者的9.8%,也显著低于HER2 3+/扩增患者的1.0%。BRCA2突变频率在不同HER2表达组之间未表现出显著差异。此外,TP53和RB1在HER2 0+患者中的突变率最高,而随着HER2表达的增加,这两种基因的突变率逐渐降低。研究还发现,HER2 IHC评分从0+增加到2+时,CDH1基因突变频率逐渐升高。此外,在免疫治疗生物标志物(如MSI、TMB、PD-L1)的表达方面,HER2状态对其没有显著影响。然而,HER2 3+/扩增患者的TMB(≥10 mutations/Mb)显著高于其他HER2表达状态的患者(图1)。

图片15.png图片16.png图1. 临床和基因组特征在临床晚期TNBC中的表现

研究讨论

本研究揭示了HER2低表达的TNBC患者在基因组特征上存在显著差异,这些差异可能为进一步的分子分层和治疗策略提供重要依据。特别是PIK3CA突变的显著增加提示其可能在HER2低表达乳腺癌的发生和进展中发挥关键作用。同时,BRCA1和CDH1基因突变的相对频率变化,提示这些基因可能与HER2表达的调控存在一定关联。

在HER2 2+患者中,尽管BRCA1突变频率较低,但其与CDH1之间存在正相关关系,且CDH1突变频率随HER2 IHC表达水平的增加而增加。这一发现为理解HER2表达水平与基因组变化之间的关系提供了新的视角,也为未来的研究提供了重要线索。
此外,虽然在免疫治疗相关生物标志物(如MSI、TMB、PD-L1)的表达方面,HER2状态没有表现出显著影响,但HER2 3+(扩增)患者中显著较高的TMB提示这些患者可能在免疫治疗中受益更多。这为临床治疗中结合HER2状态进行个体化免疫治疗方案的制定提供了理论支持。

研究结论

本研究通过对HER2低表达状态在TNBC中的基因组特征进行全面分析,发现了多种与HER2状态相关的特异性分子特征。这些特征不仅有助于加深对TNBC分子异质性的理解,也为HER2亚型肿瘤的分子分层和个体化治疗提供了新的研究方向。尤其值得注意的是,PIK3CA和CDH1基因突变的显著增加,提示其可能成为HER2低表达TNBC患者的潜在治疗靶点。此外,HER2 3+患者中较高的TMB也提示免疫治疗在这一亚群中可能具有更大的应用潜力。未来的研究应进一步探讨HER2低表达TNBC患者的基因组变化模式,并结合临床试验验证这些分子特征在治疗中的实际应用价值。


参考文献

Taylor, M.. In 2024 ASCO Annual Meeting (Poster Session: Breast Cancer—Metastatic) (Abstract #1092). Journal of Clinical Oncology, 42(suppl 16)

声明:材料由阿斯利康支持,仅供医疗卫生专业人士参考

审批号:CN-143121

责任编辑:肿瘤资讯-Kelly
排版编辑:肿瘤资讯-Ale


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评论
09月17日
李云龙
磐石市医院 | 乳腺外科
学习前沿知识,收益良多,谢谢分享。
09月17日
王洪艳
山西省中西医结合医院 | 肿瘤内科
学习
09月16日
王德刚
黑山仁和医院 | 内科
好好学习,感谢分享!