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【直抒胸意】张亮教授：60项研究META分析提示，新辅助免疫联合化疗有效、安全

09月18日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在非小细胞肺癌（NSCLC）中，免疫治疗已经成为驱动基因阴性晚期患者的一线、二线标准治疗方案，并逐渐探索在围术期中的应用。在一些新辅助免疫治疗的临床研究中，新辅助免疫联合化疗显示了为患者带来的病理缓解获益，然而，在不同的研究中似乎得到了不同的结果。近日，一项发表于《Front. Immunol.》（IF=5.7）的META分析对60项新辅助免疫化疗的临床研究进行了分析^[1]，探索了新辅助免疫联合化疗的有效性、安全性及生存获益。【肿瘤资讯】特邀辽宁省肿瘤医院张亮教授进行点评。

研究背景

大约20%~25%的NSCLC可以通过手术切除，然而术后仍有约30%~55%的患者可能经历癌症的复发、转移或死亡^[2，3]。新辅助治疗可以将肿瘤降期，是降低手术难度，甚至使原本不可切除的肿瘤变得可切除^[4，5]。目前，NCCN指南推荐术前新辅助治疗和术后辅助治疗作为NSCLC的标准治疗^[6]，但新辅助化疗为患者带来的获益有限，仅可提高5%~6%的5年总生存（OS）率，仅有极少数患者可以达到病理完全缓解（pCR）^[7]。

如今，免疫检查点抑制剂（ICI）在晚期NSCLC一线和二线治疗中扮演了重要角色，越来越多的观点认为，ICI也可为早期NSCLC带来获益，特别是在新辅助治疗中，除了降期外，ICI的安全性也可控，较少导致手术的延迟^[8，9]。CheckMate-816是首个取得成功的III期临床研究，显示了在可手术IB-III期NSCLC患者中，新辅助免疫联合化疗对比单纯化疗显著提高了病理缓解率^[10，11]。

然而，尽管研究结果令人鼓舞，但目前仍有很多临床医生对新辅助免疫联合化疗的有效性、安全性等存在担忧。研究者希望通过META分析，结合相关临床研究评估可手术NSCLC中新辅助免疫联合化疗的有效性、安全性和生存率，并对比了包括年龄、性别、吸烟史等在内的不同亚组的结果，希望为NSCLC的临床实践提供指导。

研究设计

研究者从MEDLINE、EMBASE和Cochrane数据库中检索了2011年1月至2021年6月期间发表的研究，纳入单臂、比较性观察性研究或随机试验，排除病例报告、综述和临床前研究。主要统计数据是患者在切除后1年、2年、3年和5年的RFS。进行了单臂、随机效应META分析，以计算效应估计值和95%置信区间（CI）。分析根据AJCC癌症分期进行分层，并根据分期标准评估了RFS与部分人口统计学/临床特征之间的关联。

研究结果

研究者总计将60项符合要求的研究纳入分析，其中包括4项随机对照试验（RCTs）、13项双臂队列和43项单臂研究，共纳入3632名符合条件的患者。

疗效

基于pCR、MPR和ORR进行的疗效评估显示，新辅助免疫联合化疗的疗效明显优于新辅助化疗。pCR的估计风险比（RR）为4.71（95%CI：3.69，6.02，I2 = 0%），MPR为3.20（95%CI：2.75，3.74，I2 = 26%），ORR为1.46（95%CI：1.21，1.77，I2 = 62%）。NSCLC新辅助免疫化疗汇总的pCR率为35%（95%CI：0.31，0.39，I2=78%），MPR率为59%（95%CI：0.54，0.63，I2= 85%），ORR为71%（95%置信区间：0.66，0.76，I2 = 82%）。

图1 疗效数据对比.png

图1 疗效数据对比

安全性

新辅助免疫化疗与新辅助化疗的安全性和手术结果对比中，≥3级TRAE的RR为1.14（95%CI：0.99，1.31，I2=21%），而所有级别的TRAE的RR为1.00（95%CI：0.96，1.03，I2=19%），提示二者的安全性没有显著差异。然而，新辅助免疫化疗可能导致更少的手术并发症（RR：0.67，95%CI：0.48，0.94，I2 = 0%）和更高的R0切除率（RR：.06，95%CI：1.03，1.10，I2 = 52%）。

汇总的≥3级TRAE的发生率为24%（95%CI：0.16，0.32，I2 = 96%），所有级别TRAE的汇总发生率为70%（95%CI：0.60， 0.81，I2 = 97%），手术并发症的汇总发生率为13%（95%CI：0.07， 0.18，I2 = 82%），R0切除率为98%（95%CI：0.96，0.99，I2 = 61%）。

图2 ≥3级TRAE风险与生存数据.png

图2 ≥3级TRAE风险与生存数据

生存率

对比新辅助化疗，新辅助免疫治疗可以显著延长患者的生存期，1年OS率的RR为1.18（95%CI：1.04，1.34，I2 = 0%），2年OS率的风险比为1.08（95%CI：1.02，1.14，I2 = 53%）。在报告了接受新辅助免疫化疗的NSCLC患者特定生存数据的研究中，汇总结果为1年OS率97%（95%CI：0.96，0.99，I2 = 46%），2年OS率89%（95%CI：0.83，0.94，I2 = 84%）。

亚组分析

研究者指出，在新辅助免疫化疗组中，年龄、性别和吸烟史并没有发现显著差异（所有p值> 0.05）。

在不同组织学类型中，鳞癌患者接受新辅助免疫化疗在MPR（p = 0.03）和ORR（p < 0.01）的上的表现显著更好，并且在pCR上呈现出更好的趋势，但没有达到统计学意义（p = 0.09）。

不同分期方面，对比分期更晚的患者，II期NSCLC患者在pCR（p < 0.01）和ORR（p = 0.05）方面的获益较少。

治疗周期方面，研究者发现新辅助免疫联合化疗治疗2周期或＞2周期的患者在pCR（p = 0.92）、MPR（p = 0.80）或ORR（p = 0.61）方面没有显著差异。此外，对比PD-L1 TPS＜1%的患者，PD-L1 TPS≥50%或TPS=1-49%的患者的pCR、MPR和ORR显著提高，达到部分缓解（PR）或完全缓解（CR）的患者对比疾病稳定（SD）的患者有更好的MPR率（p < 0.01）。

研究结论

新辅助免疫化疗对可手术NSCLC具有可靠的疗效、安全性和生存率，其将成为未来新辅助治疗中令人期待的方向。

专家点评

张亮教授

辽宁省肿瘤医院胸外科副主任胸六病区主任

主任医师肿瘤学博士

中国医科大学硕士研究生导师
中国抗癌协会个案管理委员会委员
中国医药教育协会胸外科分会常务委员
辽宁省医师协会第一届胸外科专委会委员
辽宁省医学会医疗鉴定专家库成员
香港中文大学访问学者
意大利佛罗伦萨大学访问学者
辽宁省科技进步二等奖一项
辽宁省自然科学基金两项
国内率先开展单孔胸腔镜食管癌手术及肺癌手术迷走神经分支保护技术

这项研究通过60项研究超3600例患者的META分析验证了新辅助免疫联合化疗的有效性、安全性和生存获益。研究显示新辅助免疫化疗对比新辅助化疗具有更高的pCR率、MPR率和ORR，同时有更低的手术并发症风险，更高的1年和2年OS率，这些数据将进一步支持新辅助免疫联合化疗在临床实践中的应用。

数据指出，新辅助免疫联合化疗的汇总pCR率为35%，MPR率为59%，ORR达到71%，这一数据也优于此前新辅助化疗的表现，体现了二者的协同作用带来的更好的缩瘤表现。同时，研究还指出了鳞癌患者、III期患者、PD-L1 TPS≥1%的患者或许更能从新辅助免疫联合化疗中获益。当然，更理想的情况下，我们希望可以获得更多分子层面的指标筛选治疗获益优势人群，这也是未来的探索方向。

值得一提的是，本次META分析显示新辅助免疫联合化疗并未带来更高的TRAE风险，这将进一步提高临床医生在实践中应用新辅助联合化疗的信心。但需要注意的是，在临床实践中仍不能忽视对免疫相关不良反应的管理，这类不良反应虽然发生率较低，但可能产生严重后果。

研究也存在一些局限性，例如纳入的一些研究随访时间较短，无法全面报告生存结局，也因为研究的不同，难以合并无事件生存期（EFS）结果，此外研究没有进行更多的生物标志物探索，例如ctDNA分析等。

参考文献

[1] Zheng Y， Feng B， Chen J， et al. Efficacy， safety， and survival of neoadjuvant immunochemotherapy in operable non-small cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis[J]. Frontiers in Immunology， 2023， 14: 1273220.
[2] Uramoto H， Tanaka F. Recurrence after surgery in patients with NSCLC. Transl Lung Cancer Res （2014） 3:242–9. doi: 10.3978/j.issn.2218-6751.2013.12.05
[3] Taylor MD， Nagji AS， Bhamidipati CM， Theodosakis N， Kozower BD， Lau CL， et al. Tumor recurrence after complete resection for non-small cell lung cancer. Ann Thorac Surg （2012） 93:1813–20.
[4] Saw SPL， Ong BH， Chua KLM， Takano A， Tan DSW. Revisiting neoadjuvant therapy in non-small-cell lung cancer. Lancet Oncol （2021） 22:e501–e16.
[5] Broglio KR， Quintana M， Foster M， Olinger M， McGlothlin A， Berry SM， et al. Association of pathologic complete response to neoadjuvant therapy in HER2-positive breast cancer with long-term outcomes: A meta-analysis. JAMA Oncol （2016） 2:751–60.
[6] Ettinger DS， Wood DE， Aisner DL， Akerley W， Bauman JR， Bharat A， et al. Non-small cell lung cancer， version 3.2022， NCCN clinical practice guidelines in oncology. J Natl Compr Canc Netw （2022） 20:497–530.
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[8] Kang J， Zhang C， Zhong WZ. Neoadjuvant immunotherapy for non-small cell lung cancer: State of the art. Cancer Commun （Lond）. （2021） 41:287–302.
[9] Liang W， Cai K， Chen C， Chen H， Chen Q， Fu J， et al. Expert consensus on neoadjuvant immunotherapy for non-small cell lung cancer. Transl Lung Cancer Res （2020） 9:2696–715.
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[11] Forde PM， Spicer J， Girard N， Provencio M， Lu S， Wang C， et al. 84O Neoadjuvant nivolumab （N） + platinum-doublet chemotherapy （C） for resectable NSCLC: 3-y update from CheckMate 816. J Thorac Oncol （2023） 18:S89–90.

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审批编号：CN-143847
过期日期：2024-10-18

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
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