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【AACR 2022】乳腺癌LBA专场——创新药物及靶点系列

2022年04月13日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

美国癌症研究协会（AACR）年会是全球最具影响力的肿瘤科学盛会。从人口科学及预防，到癌症生物学、转化医学和临床研究，再到生存和科学倡导，AACR年会为我们展现了世界各地癌症研究机构的卓越成果。2022年AACR年会已经于美国时间4.8-4.13召开，近期摘要已发布，本期内容【肿瘤资讯】为您整理了LBA专场中，乳腺癌的相关药物治疗进展！

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WNK是三阴性乳腺癌的药物靶点^[^1]

三阴性乳腺癌(TNBC)占乳腺癌病例的10-20%，且与诊断和预后不良有关。由于缺乏可用的治疗药物，迫切需要确定生物分子靶点来开发更高效的治疗方法。不含赖氨酸的蛋白激酶(WNK)的耗竭和抑制可减少乳腺癌细胞的迁移，减缓TNBC转移。为此，WNKs是有希望的癌症药物靶点。其他研究表明，WNKs也是治疗高血压和卒中的靶点。这项工作的主要焦点是了解这个蛋白家族的分子机制，这将有助于开发更高效的药物。WNKs是丝氨酸-苏氨酸激酶，在离子转运调节中发挥重要作用。

WNKs是关键的细胞内渗透压传感器，其功能与无活性二聚体和具有自身磷酸化能力的单体之间的平衡有关。二聚体构象覆盖磷酸化位点，同时捕获水分子。假设集水功能与活化环和催化环之间的离子对和电荷簇有关。为了获得这些离子对的作用，我们表达并纯化了7个关键氨基酸的突变体，分析了它们的活性、磷酸化状态以及对离子和压力的敏感性。其中一些突变体比野生型更具有单体、活性和自磷酸化能力，阐明了这些氨基酸在WNKs功能中的作用。有趣的是，一些突变体对钾更敏感，这证实了该离子的WNK抑制位点。

靶向ATR通过重编程细胞周期进程增强patritumab deruxtecan(HER3-DXd)在他莫昔芬耐药ER + 乳腺癌细胞中的抗肿瘤疗效^[2]

背景：HER3是ErbB受体酪氨酸激酶家族的一员，可激活多种致癌信号通路，在50-70%的乳腺癌(BC)中过表达。ER + 乳腺肿瘤中HER3 mRNA水平高于其他分子亚型。使用拮抗剂抑制ER活性可增加HER3蛋白表达和活化，这对于ER拮抗剂耐药的ER + BC细胞的生长和存活至关重要。因此，通过基于四肽的可裂解连接子与拓扑异构酶I抑制剂有效负载物（依沙替康衍生物）偶联的全人源抗HER3单克隆抗体(patritumab)组成的抗体-药物偶联物(ADC)HER3-DXd靶向治疗HER3可有效治疗他莫昔芬耐药(TMR)ER + BC。在首次评估HER3-DXd单药后，我们试图确定协同伴侣，以使HER3-DXd在HER3 +/ER + TMR BC中的抗肿瘤活性最大化。

方法：进行全基因组高通量siRNA筛选，鉴定其抑制增强HER3-DXd抗肿瘤疗效的靶点。在TMR HER3 +/ER + MCF7和T47D BC细胞中，使用软琼脂克隆形成试验和克隆形成试验评估HER3-DXd加协同伴侣的抗肿瘤作用。分别通过流式细胞术、膜联蛋白V-PE和7-AAD染色以及蛋白质印迹法评估治疗对细胞周期分布、细胞凋亡和调节细胞周期进程蛋白表达的影响。

结果：HER3-DXd在5 nM时抑制HER3 +/ER + 细胞的非贴壁依赖性生长〉50%，在5-25 nM时抑制其克隆形成(P＜0.05)。为了使HER3-DXd的抗肿瘤疗效最大化，我们进行了高通量siRNA筛选，并确定ATR、CD247、RAB7A、UPK3A、ROCK2、SLC29A1和WNT7A为潜在的协同靶点。在这些靶点中，在HER3 +/ER + BC细胞中，用siRNA或BAY1895344抑制ATR与HER3-DXd的协同作用最强。相反，BAY1895344与patritumab或对照ADC(IgG-DXd)联用时未观察到协同效应，表明其依赖于HER3-DXd介导的DXd给药。HER3-DXd联合BAY1895344通过抑制ATR/Chk1/细胞周期蛋白A2/CDK2和ATR/Chk1/细胞周期蛋白E/CDK2信号传导，将细胞周期从G2/M期阻滞重编程为G1期阻滞。联合用药还降低了H2AX（一种有助于DNA修复的ATR底物）的表达，但增加了γH2AX的表达，表明诱导了DNA损伤。HER3-DXd和BAY1895344通过诱导细胞凋亡协同抑制HER3 +/ER + BC细胞的生长。

结论：HER3-DXd联合ATR抑制剂对于克服HER3 +/ER + BC的他莫昔芬耐药具有治疗潜力。我们目前正在内分泌抵抗的ER + BC异种移植模型中验证协同作用。

图卡替尼（Tucatinib）在HER2阳性癌症中具有选择性活性，并与获批和新型乳腺癌靶向治疗具有显著的联合活性^[3]

通过治疗药物（如单克隆抗体(mAb)曲妥珠单抗）对HER2癌蛋白进行药理学靶向治疗，可为HER2阳性(HER2 +)癌症患者提供临床获益。然而，相当数量的患者最终在这些疗法上进展。通过与HER2小分子抑制剂联合治疗克服治疗耐药性的努力受到与脱靶活性和/或有限疗效相关的毒性的限制。在这项临床前研究中，我们探索了新型HER2选择性小分子抑制剂tucatinib的单药和联合活性。

Tucatinib在一组456种人癌细胞系中表现出强效、选择性活性，活性仅限于HER2扩增的细胞系（乳腺癌和非乳腺癌），包括曲妥珠单抗获得性耐药模型。在HER2 + 人群中，tucatinib强烈追踪HER2驱动的信号。在HER2 + 乳腺癌异种移植模型中，tucatinib单药诱导肿瘤消退，与曲妥珠单抗联合给药诱导HER2/PI3K/AKT信号传导的完全和持续阻断。tucatinib/曲妥珠单抗组合的疗效与当前标准治疗(SOC)曲妥珠单抗/帕妥珠单抗/多西他赛组合诱导的疗效相匹配，但保留化疗的tucatinib/曲妥珠单抗组合不需要停药期即可达到相同的疗效。在同时表达雌激素受体(HER2 +/ER +)的HER2 + 乳腺癌异种移植模型中，tucatinib显示出与CDK4/6和ER抑制剂的联合疗效，表明了HER2 + 乳腺癌难治性亚型的潜在新型治疗策略。这些数据支持tucatinib作为其他新型和获批的HER2驱动恶性肿瘤靶向治疗的联合伴侣的扩展临床研究。

参考文献

[1] Liliana Dos Reis Teixeira, John Humphreys, Haixia He, et al. WNK are drug targets for triple negative breast cancer. 2022 AACR absLB031/3.

[2] Xuemei Xie, Jangsoon Lee, Jon A. Fuson, et al.Targeting ATR enhances the antitumor efficacy of patritumab deruxtecan (HER3-DXd) in tamoxifen-resistant ER+ breast cancer cells by reprogramming cell cycle progression. 2022 AACR absLB088/13.

[3] Neil A. OBrien, Holly K. T. Huang, Martina S. J. McDermott, et al.Tucatinib has selective activity in HER2-positive cancers and significant combined activity with approved and novel breast cancer targeted therapies. 2022 AACR absLB197/10.

责任编辑：肿瘤资讯-Jo
排版编辑：肿瘤资讯-Jo