肺癌是我国发病率和死亡率均居首位的恶性肿瘤，而如何规范肺癌的诊断与治疗，造福于患者是临床医生必须面临的问题。本系列文章来源梳理于北京协和医院肿瘤内科王颖轶教授每周日晚直播的【肺癌规范化诊疗系列讲座】，方便各位医生老师随时温故知新。
北京协和医院 肿瘤内科 教授
副主任医师，硕士生导师
北京肿瘤病理精准诊断研究会，青年精准诊疗分会，副主任委员、秘书长
CSCO青年专家委员会，委员
北京癌症防治学会，免疫治疗不良事件管理专业委员会，副主任委员
北京癌症防治学会，肺癌免疫治疗专业委员会，常务委员
中国医药教育协会，肺部肿瘤专业委员会，委员
北京医学奖励基金会，肺癌青年委员会，常务委员
北京肿瘤防治研究会,肺癌分委会，委员
中国医师协会，结直肠肿瘤专业委员会青年委员会，委员
中国医疗促进会，神经内分泌肿瘤分会青委会委员
北京市肿瘤质控中心，化疗专业委员会，委员
北京肿瘤学会临床研究专委会，常务委员
在职期间以第一作者发表SCI收录及核心期刊文章近30篇
诊断并成功治疗了国内外首例伴副癌综合征的小细胞肺癌扁桃体转移
主持国家创新工程基金、中国医学科学院青年基金、CSCO专项基金及吴阶基金等多项基金数百万元
主攻肺癌，罕见病的发病机制和基因图谱建立，靶向免疫等精准医疗的探索
擅长肺癌/消化道肿瘤/乳腺癌的精准诊疗，包括靶向治疗、免疫治疗等领域，擅长移动医疗管理及患者随访
本次主讲非小细胞肺癌少见突变——ROS1 和BRAF基因突变。
ROS1 基因突变原理为基因重排导致ROS1 酪氨酸激酶结构域与相应伴侣融合（“融合”概念参考第八讲ALK基因突变），使得两个原本不相连的基因进行了片段剪辑，一个原本沉默的基因快速激活、扩增，下游信号通路被激活，乃至整个细胞迁移、侵袭以及抗凋亡的能力增强，变成了恶性细胞。
ROS1 有不同的伴侣且数量众多。
就流行病学而言，男性和女性在ROS1 基因突变发病率上不尽相同，女性以及吸烟者发病率略高，总体发病率为2.59%。
ROS1 基因突变好发人群为年龄＜61岁的女性。靶向药物对ROS1 基因突变阳性的非小细胞肺癌患者疗效较好，但该部分人群脑转移发生率亦较高。
通常，非小细胞肺癌初治患者脑转移概率为30%～40%，经治脑转移比例则为50%，甚至高达60%～70%。
恩曲替尼可抑制TRK和ROS1酪氨酸激酶活性。
前期动物研究显示，恩曲替尼可穿透血脑屏障并在脑脊液中保持活性，在NTRK 融合阳性胶质瘤模型中也显示出较好活性。
STARTRX-1为Ⅰ期研究，旨在探索恩曲替尼的安全剂量及毒性，病例数较少，仅7例。
STARTRX-2研究是Ⅱ期篮子研究，入组患者37例，设定药物安全剂量为600mg qd。
ALKA-372-001研究是Ⅰ期剂量扩增研究，病例数为9例，主要研究终点为客观缓解率（ORR）, 次要研究终点为安全性、颅内有效性。
在基线特征上，既往治疗线数 0 线和 1 线患者占比约80%，基线脑转移患者比例是43%。
总体ORR 为77%，基线伴脑转移患者ORR 为73%，基线不伴脑转移患者ORR 为 80%，因而恩曲替尼是个相当不错的药物。
总体缓解持续时间（DoR）为24.6个月，而基线有脑转移的患者DoR为12.6个月。
总人群中位无进展生存（PFS）为19个月，基线伴脑转移患者PFS为13.6个月。
研究显示恩曲替尼疗效较好，总生存时间（OS）目前未达到，预估中位OS可超过5年。
颅内ORR为55%，不如全身有效率。
安全性方面，3级以上不良反应发生率不高，主要为味觉障碍、疲乏、头晕、消化道症状等。
PROFILE 1001研究入组要求存在ROS1 重排，应用克唑替尼标准剂量250mg bid口服，主要研究终点是ORR、PFS、OS和安全性。
研究结果为PFS 19.3个月， OS 为51.4个月。
研究入组的一线患者有效率是85.7%，总人群有效率达到72%。
安全性方面，主要不良反应为视觉障碍、消化道反应、转氨酶升高及水肿等。
克唑替尼入组人群中欧洲人群和东亚人群的一线患者比例分别是21%和18.9%，有效率均为72%左右，PFS 为15～20个月。
这是一项塞瑞替尼治疗ROS1 重排非小细胞肺癌的Ⅱ期临床研究，主要研究终点是ORR，次要研究终点为PFS、OS和安全性等。
基线特征上，既往治疗中位线数为三线，但是一线和二线患者占比约为88%。
研究结果显示，未评估患者ORR 为66%。
次要终点DoR为21个月，目前尚有一大部分患者仍处于缓解状态。
OS 只有24个月，可能为二线以上患者较多所致。未经过克唑替尼治疗患者的OS 仅有19.3个月。
总体颅内缓解率是26%，颅内DCR为63%。
安全性方面，主要不良反应为疲乏、肌肉关节酸痛、水肿及皮肤反应等。
EXP6研究是劳拉替尼治疗ROS1 基因融合的研究。
基线特征中，经治患者比例较高，脑转移患者比例超过50%。
研究结果显示，一线治疗患者ORR为61.5%，二线治疗患者ORR只有26.5%，对比之前的几种药物，劳拉替尼的ORR稍有逊色。
一线治疗患者中位PFS为21个月，二线治疗患者中位PFS只有8.5个月，各组OS数据未报告。
安全性方面，48.9%的患者发生3级以上不良反应，除外常见的不良反应，电解质问题、胆固醇血症、周围神经病变是其特有的不良反应。
洛普替尼是款新药。TRIDENT-1研究为洛普替尼治疗ROS1 阳性肺癌或NTRK 阳性实体瘤的Ⅰ/Ⅱ期研究。
研究结果显示，初治非小细胞肺癌患者的ORR达到91%，Ⅰ期研究中7例患者接受Ⅱ期研究的推荐剂量，其ORR为86%。
治疗持续时间超过30个月的患者有4例，显示出极长的生存时间。
安全性方面，患者对大部分不良反应都可耐受，3级以上不良反应为头晕、呼吸困难、贫血、肌无力等。
Barossa研究队列2是布加替尼治疗克唑替尼耐药后ROS1 基因阳性非小细胞肺癌的研究。布加替尼剂量为90mg qd，口服7天，耐受之后增加到180mg qd。主要研究终点为ORR，次要研究终点为OS、PFS。
基线特征方面，纳入了克唑替尼初治和经治的患者，囊括肺癌及其他实体瘤。经治患者中不只克唑替尼经治，还经历过化疗和免疫治疗。
主要终点ORR为26.3%， DCR为57.9%，实际结果并不是特别理想，但其提示，在无法获取ROS抑制剂时，布加替尼亦是一种选择。
由于研究例数比较少，颅内缓解率达到50%，DCR达到83%。
因后线患者比例较高，PFS只有7.3个月， OS仅有12.2个月。
安全性方面，不良反应为高血压、厌食、贫血、感染等。
ROS1 研究汇总：
1. 恩曲替尼 既往线数为0～4线，其中0～1线占80%，ORR为77.4%，颅内ORR为55%。总体PFS为19个月，无颅内转移者可达26个月，而颅内转移者只有13个月。OS未达到，颅内转移者为12.6个月。
2. 克唑替尼 PROFILE 1001研究中位线数为2线，其中1线占比70%～80%,2线以上ORR为71%～73%。无论是欧洲人群还是亚洲人群，1线ORR可达到85.7%。克唑替尼透过血脑屏障差，因此没有颅内ORR数据。DoR为24.7个月，PFS为19个月，中位OS为51.4个月。
3. 塞瑞替尼 研究的中位线数是3线，其中1～2线占比为86%，ORR为67%，颅内ORR为25%。DoR为21个月，PFS为19.3个月，OS为24个月，后续治疗并不特别理想。
以上作为NCCN指南推荐的标准药物，PFS多在19个月左右。
4. 劳拉替尼 研究线数为0线至多线，亦有6线及以上患者。1线ORR为61.5%，2线ORR只有26.5%，颅内有效率未公布，DoR为29.6个月，PFS为21个月，OS未公布。
5. 洛普替尼 TRIDEN-1研究既往线数为0到多线。初治患者ORR为91%，2线ORR 为67%，3线以上ORR为 40%，DoR为39个月。因为样本量较少,PFS、OS均未公布。
6. 布加替尼 研究入组克唑替尼初治和经治患者，含3线患者及部分实体瘤患者。布加替尼的治疗靶点是ALK 和 EGFR。2线ORR为 26.3%，颅内ORR为50%, PFS为7.3个月,OS为12.2个月。
NCCN指南最新版推荐恩曲替尼、克唑替尼和塞瑞替尼，优选恩曲替尼。
3种药物的安全性数据均不错，颅内有效率亦较好。克唑替尼由于透过血脑屏障差，后续或将被ROS-TKI所取代。塞瑞替尼虽然OS略为逊色，但因为样本量较多，也作为指南推荐，期待其Ⅲ期研究结果可改写指南。
此次主讲的第二个罕见基因是BRAF 基因，突变率为2%。BARF 基因最常见的基因型是V600E，约占50%，其他基因型统称为非V600E。BARF 基因突变在腺癌及吸烟者中更为常见。
BRAF 基因Ⅰ类是V600E，主要是激酶激活单体；BARF Ⅱ类或Ⅲ类是非V600E，为激酶激活二聚体或者激酶失活异二聚体。中国人群和西方人群的发病率相差不大。
超过50%的BRAF 基因突变发生于15号外显子第600位，谷氨酸突变为缬氨酸，故称为V600E。BRAF 基因细胞信号下游通路激活后调控细胞的生长，MEK、ERK是下游两个主要位点。
BRAF 突变与不良预后相关。在一项胰腺癌相关研究中，V600E基因突变型和野生型的DFS和OS相差1倍以上，HR 为2.19，死亡风险上升119%，P 值具有统计学差异。而非V600E的突变型和野生型差别并不太大。
BRF113928研究是一个Ⅱ期的研究，旨在对比达拉非尼±曲美替尼的疗效。
队列A为达拉非尼单药；队列B为达拉非尼联合曲美替尼，曲美替尼是MEK抑制剂；队列C是初治患者，使用达拉非尼联合曲美替尼。队列A和队列B均为经治患者，至少经过1次含铂方案化疗，队列A大部分患者既往经历过1～2线治疗。队列B患者经历过1线者占2/3，经历过2线以上治疗者占1/3。队列C为双药的1线研究。
基线特征方面，队列A患者既往治疗线数为1～3线，1线占50%；队列B既往接受1线治疗者占67%。
联合治疗组，无论是后线还是1线，ORR均在65%左右。无论独立评审委员会还是研究者评估的，单药组ORR只有33%。
联合治疗组的DoR高些，尤其是独立评审委员会评估的结果更高。单药组PFS是后线联合治疗的一半，是初治联合治疗组的1/3。3个队列的OS分别是12个月、18个月和24个月，逐渐递增。
安全性方面，联合治疗组不良反应较单药稍多，其因不良反应导致停止治疗的比例为7%～8%。单药组所有级别的不良反应只有6%，导致停药比例更低。
虽然联合治疗组的不良反应较单药组多，但是比例并没有超过10%，总体获益利大于弊。
VE-BASKET研究是维莫非尼治疗BRAF V600E突变阳性非小细胞肺癌的Ⅱ期研究，入组患者208例，主要研究终点为ORR，次要研究终点为PFS、OS等。维莫非尼的剂量是探索剂量，960mg bid口服，入组患者包括初治患者和经治实体瘤、多发性骨髓瘤患者。
基线特征方面，既往治疗线数中初治患者只占13%，余为经治患者。
研究显示，无论总体患者，还是初治、经治患者，ORR均在37%左右。
OS方面，总体人群为15.4个月，初治患者未达到，经治患者为15.4个月；PFS方面，总体人群为6.5个月，初治患者为12.9个月，经治患者为6.1个月，经治患者生存获益不大。
BFAF 研究汇总：
1. BR113928研究中联合用药组初治患者ORR为64%，后线ORR为63.2%，单药组ORR只有33%。
2. VE-BASKET研究中维莫非尼单药初治患者ORR为37.5%，后线ORR为37%。单药治疗有效率只有联合治疗的一半。联合治疗初治患者OS为24.6个月 ，后线治疗OS为18.2个月，单药治疗OS为12～15个月。
对于BRAF 非V600E突变，BRAF抑制剂效果较差。深蓝色柱状代表没有效果，浅蓝色代表有效，图中浅蓝色很少见。联合MEK抑制剂的病例有一定疗效，但病情复发率较高。
这是BRAF抑制剂联合MEK抑制剂治疗非V600E突变的病例报告。
下游ERK通路激活应用ERK抑制剂，对于BRAF非V600E突变有一定疗效，对于ROS1中其他一些罕见位点亦有一定疗效。对于之前疗效不好的突变使用ERK抑制剂疗效是不是会好一些，尚需进一步研究。
BRAF非V600E突变患者后线免疫治疗的样本量太少， ORR为33%，反应尚可。
NCCN指南优先推荐达拉非尼联合曲美替尼，其ORR 为65%，初治患者OS为24个月，经治患者OS为18个月。在达拉非尼和曲美替尼不可及，或者联合治疗副作用太大，或者经济负担太大者，也可单用维莫非尼。
总结：
ROS1 突变中靶向单药治疗可取得不错的生存获益，颅内疗效亦不错。曲美替尼颅内的ORR能达到50%，克唑替尼由于不能透过血脑屏障而没有有效率，塞瑞替尼的颅内ORR可达到25%，后续设置的药物均为治疗颅内转移而生。
BRAF V600E突变者，BRAF抑制剂联合MEK抑制剂疗效较突出，ORR可高达65%，但对于BRAF非V600E突变标准治疗获益有限。期待下游ERK抑制剂的进一步研究。
视频导引：
【轶说肺癌】王颖轶教授：肺癌罕见突变的新进展（上集）（第十一讲）
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