肺癌是我国发病率和死亡率均居首位的恶性肿瘤，而如何规范肺癌的诊断与治疗，造福于患者是临床医生必须面临的问题。本系列文章来源梳理于北京协和医院肿瘤内科王颖轶教授每周日晚直播的【肺癌规范化诊疗系列讲座】，方便各位医生老师随时温故知新。
北京协和医院 肿瘤内科 教授
副主任医师，硕士生导师
北京肿瘤病理精准诊断研究会，青年精准诊疗分会，副主任委员、秘书长
CSCO青年专家委员会，委员
北京癌症防治学会，免疫治疗不良事件管理专业委员会，副主任委员
北京癌症防治学会，肺癌免疫治疗专业委员会，常务委员
中国医药教育协会，肺部肿瘤专业委员会，委员
北京医学奖励基金会，肺癌青年委员会，常务委员
北京肿瘤防治研究会,肺癌分委会，委员
中国医师协会，结直肠肿瘤专业委员会青年委员会，委员
中国医疗促进会，神经内分泌肿瘤分会青委会委员
北京市肿瘤质控中心，化疗专业委员会，委员
北京肿瘤学会临床研究专委会，常务委员
在职期间以第一作者发表SCI收录及核心期刊文章近30篇
诊断并成功治疗了国内外首例伴副癌综合征的小细胞肺癌扁桃体转移
主持国家创新工程基金、中国医学科学院青年基金、CSCO专项基金及吴阶基金等多项基金数百万元
主攻肺癌，罕见病的发病机制和基因图谱建立，靶向免疫等精准医疗的探索
擅长肺癌/消化道肿瘤/乳腺癌的精准诊疗，包括靶向治疗、免疫治疗等领域，擅长移动医疗管理及患者随访
本期介绍非小细胞肺癌少见突变KRAS、NTRK 基因突变，以及目前的热点基因AXL 和TROP2。
KRAS 突变在西方人群的发病率为20%～30%，在亚洲人群的发病率只有7%～10%。
RAS 基因家族有3个成员——KRAS、HRAS、NRAS。KRAS 基因突变主要是12外显子G12C、G12D 和G12V 突变，分别占33.6%、23.9%和22.1%。13号外显子的Q61 突变也较常见。
柱状图中灰色代表非RAS 基因突变，黄色部分代表G12C 突变，蓝色代表RAS 基因突变中的其他类型。在大肠癌、小肠癌及胰腺癌中，KRAS 基因突变比例非常高，G12C 突变比例低，而肺癌中G12C 突变占KRAS 基因突变的33%。
为什么强调G12C 突变的比例？因为目前针对KRAS基因突变的药物主要是针对G12C 突变。
KRAS 在吸烟男性中发病率较高，相对于欧美，中国人群中KRAS 基因突变发病率略低。KRAS 基因突变是个负向突变基因，因此患者的中位OS较短，有KRAS 基因突变和没有KRAS 基因突变患者的的OS分别15个月vs 26个月，生存期减少将近一半，G12C 突变亦如此。
尽管存在不良预后，但仍需要介绍几种药物。第一个药为Sotorasib，即明星药物AMG510。
Codebreak100研究中设计入组病例均要求为G12C突变阳性，通过剂量递增确定了耐受剂量是960mg，之后扩展队列20例。前期实验已经证明AMG510对G12C 有抑制活性，但对G12D、G12V 的活性抑制较差。
基线特征方面，大部分患者既往都接受过1线治疗，亦有一部分接受过2～4线的治疗，初治患者比例非常低，只有5%。
研究显示，总体客观缓解率（ORR）高达37%，因此这是一个突破性研究。
与基线比较，任何程度的肿瘤退缩达到81%，所有缓解患者的中位最佳肿瘤退缩达60%。
中位PFS接近7个月。对于其对后线患者的疗效，该药物获得了美国FDA的快速认可和获批。
安全性方面，3级以上不良反应主要是腹泻、转氨酶升高。
事后分析，基线有脑转移患者的ORR是25%，而基线没有脑转移患者的ORR可高达40%。
基线有脑转移患者PFS达到5.3个月，基线没有脑转移患者的PFS高一些，达到6.7个月。总体OS为 8.3个月，基线没有脑转移患者OS是13.6个月。
接受 AMG510治疗并处于长生存状态患者的比例较高，脑转移者也处于稳定状态。
第二个药物为Adagrasib，经典研究是CRYSTAL-1研究，入组患者既往治疗线数是1～9线，平均为3线。
药物剂量为600mg bid， ORR为43%，扩展队列ORR为45%。在此研究中后线的患者较多的其有效率证明Adagrasib是个相当不错的药物。
VS-6766是下游通路抑制剂，可抑制RAF 和MEK 突变。通过对下游通路的双抑制，避免了肿瘤细胞向上游的反馈。
在动物细胞系中可以看到含有Adagrasib的细胞系的肿瘤生长较为缓慢。
FAK抑制剂的作用是防止细胞之间相互黏附，以及防止细胞的转移。当VS-6766和FAK抑制剂联合使用之后，有效率却更低。
针对VS-6766和FAK抑制剂联合使用的研究是FRAME研究，入组患者涉及卵巢癌、非小细胞肺癌、结直肠癌及其他实体瘤，其中20例为KRAS 基因突变阳性。
基线特征方面，既往治疗线数是1～5线，平均为3线。
VS-6766不但抑制G12C，对G12V 甚至一部分G12D 亦有疗效。G12V突变者虽然只有2例，但这2例都有效。疾病控制率达到65%，至少突破了G12C 的束缚。在患者的生存时间柱状图中，至少有5例患者生存时间超过了5个月。
安全性方面，3级以上不良反应主要是皮疹、肌酶升高。
皮疹、肌酶升高的发生率都在5%，均可耐受。
VS-6766和FAK抑制剂（达非替尼）联合治疗G12V 的个例中PFS接近5个月，肿瘤病灶完全消失，包括纵隔、腔静脉旁淋巴结均消失。
VS-6766联合达非替尼治疗G12V 突变患者的ORR可以达到57%。
传统化疗也是不错的选择。NVALT22研究旨在对比化疗联合抗血管生成药物与化疗单药的疗效。入组人群允许既往进行过免疫治疗。
基线特征方面，入组患者包括12%的脑转移患者，其对KRAS 基因突变的类型没有太多限制。
研究显示，两组PFS差不多，都在5个月左右。
免疫治疗对于KRAS 来说是一个相当不错的靶点，KRAS 基因突变免疫治疗的ORR最高为26%，而且涵盖了1～4线的患者。
2018年公布的研究结果显示，免疫单药治疗的总体人群OS为 13个月，对于KRAS 基因突变阳性患者其OS为17个月，PFS是3.2个月。
免疫治疗联合化疗对KRAS 基因突变阳性患者的疗效相当不错。对既往3个研究的META分析显示，2个Ⅲ 期研究的HR 为0.52。
对KRAS 基因突变阳性的患者后线免疫治疗研究中HR 平均是0.64，右值不跨线。KRAS 基因野生型中跨线比较明显。因此，对KRAS 基因突变阳性的患者免疫治疗的疗效相当显著。
KRAS 基因突变阳性汇总分析：无论是明星药AMG510，还是Adagrasib、VS-6766以及免疫单药，ORR约为40%。VS-6766联合达非替尼不只可用于G12C 突变,还可用于G12V 突变,其ORR可达57%。免疫单药对1线至后线者ORR可达26%。
NCCN指南2021年V5版，针对KRAS 基因G12C突变的药物已经进入我们的视野， AMG510已获批。
NTRK 基因突变率较低，针对NTRK 基因突变的药物不多。
NTRK 基因有3个家族——NTRK1、NTRK2、NTRK3，分别是与神经营养因子NGF结合的NTRK1，与脑源性神经因BDNF结合的NTRK2，以及与神经营养因子NTF-3结合的NTRK3 。NTRK 突变在乳腺癌腺样分泌癌发生率是高频，为70%～90%；在脑胶质瘤或者甲状腺癌的发生率是中频，为5%～25%；在肺癌中是低频，为1%～5%；在结直肠癌、胆管癌、胰腺癌中的发生率是低频。
NTRK 突变表现为融合，主要检测方法是免疫组化，其敏感性特异性不如二代测序。
针对 NTRK1 突变的药物主要有2个，分别是拉罗替尼和恩曲替尼。
研究表明，拉罗替尼的ORR可达到75%。研究中具有NTRK1 突变的肺癌在所有癌种中占比22%，比例最高。
安全性方面，3级以上不良反应主要为贫血、转氨酶升高、中性粒细胞减少等。
拉罗替尼治疗NTRK融合阳性的两项研究（NCT02576431和NCT02122913)，主要研究终点是研究者评估ORR。基线特征方面，既往治疗线数为0～6线，平均为3线。
总体患者的ORR为73%，基线有脑转移患者的ORR为 63%。
12个月的DOR、PFS、OS率分别是81%、65%和86%，OS未达到。
安全性方面，不良事件主要是1～2级，包括转氨酶升高、中性粒细胞减少等。
恩曲替尼治疗NTRK 融合阳性非小细胞肺癌在多个研究中均有涉及。
基线特征方面，既往治疗线数平均为2线，其中2线以上者占42.6%，基线有脑转移者占22%。
总体患者ORR是57.4%。
基线有脑转移患者的ORR为50%，基线没有脑转移患者ORR为59.5%。
针对NTRK 基因融合阳性的研究汇总：拉罗替尼有效率较高，在70%以上；恩曲替尼在没有区分瘤种的情况下有效率是57%，PFS、OS都较长。
NCCN指南推荐拉罗替尼和恩曲替尼。
AXL 基因主要是负责上皮-间质细胞的转化，同时影响巨噬细胞和树突细胞。Bemcentinib是AXL激酶抑制剂，复极化巨噬细胞增强免疫治疗疗效。
Bemcentinib的作用是对含AXL靶点树突细胞和巨噬细胞进行调节，可逆转既往免疫治疗耐药的患者。
研究设计根据既往接受过含铂治疗、既往接受过免疫治疗、既往接受过一线免疫检查点抑制剂联合铂类治疗分为3个队列，并做中期分析。
基线特征方面，队列A已经完成了，AXL 阳性患者和AXL 阴性患者各占1/3，无法评估状态的患者占1/3。治疗线数没有提示，基因突变类型还包括KRAS、TP53 突变。
对于AXL 阳性患者，Bemcentinib的ORR 可达到73%，PFS为8.4个月， OS为17.3个月，疗效相当不错。
队列B入组免疫治疗之后耐药的患者，目前正在招募中，国内也正在进行相关研究。对于PD-L1阳性的患者，耐药之后逆转的有效率可达86%，PFS为4.73个月，数据不错。
安全性方面，3级不良反应主要是转氨酶升高、腹泻、乏力等。
TROP2是一种跨膜蛋白，在非小细胞肺癌中表达率比较高，其过表达与预后不良相关，因此是一个有前景的靶点。
PanTumor01研究使用抗体偶联药物，先做剂量扩展研究，包括50例4mg/kg、50例6mg/kg及 80例8mg/kg。
研究目前正在进行中，8mg/kg 组因不良事件停药发生率较高，8mg/kg 被确定为最大量。
安全性方面，3级以上不良反应，6mg/kg组发生率为16%，8mg/kg 组达到34%；不良反应相关死亡，8mg/kg 组9%，为最高。
总体缓解率3组差不多，初步结果为6mg/kg 组PFS是8.2个月，最高；8mg/kg 组PFS为5.4个月，高于4mg/kg 组4.3个月，但是不良反应导致停药的发生率较高。因此，6mg/kg 或许是将来Ⅱ～Ⅲ期临床试验的标准剂量。
正在进行的PanTumor01研究，目前数据结果惊艳，也显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性和可控的安全性。TROPION-lung01研究的Ⅲ期研究目前正在进行中，其剂量为6mg/kg，入组患者既往接受过含铂治疗或免疫治疗。
总结：
KRAS、NTRK 突变在肺癌发生率不高，目前的明星药物AMG510已经改写指南，后续一些药物还在探索中，免疫治疗对KRAS 基因突变阳性非小细胞肺癌的治疗效果较好。
视频导引：
【轶说肺癌】王颖轶教授：肺癌罕见突变的新进展（中集）（第十二讲）
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