肺癌是我国发病率和死亡率均居首位的恶性肿瘤，而如何规范肺癌的诊断与治疗，造福于患者是临床医生必须面临的问题。本系列文章来源梳理于北京协和医院肿瘤内科王颖轶教授每周日晚直播的【肺癌规范化诊疗系列讲座】，方便各位医生老师随时温故知新。
北京协和医院 肿瘤内科 教授
副主任医师，硕士生导师
北京肿瘤病理精准诊断研究会，青年精准诊疗分会，副主任委员、秘书长
CSCO青年专家委员会，委员
北京癌症防治学会，免疫治疗不良事件管理专业委员会，副主任委员
北京癌症防治学会，肺癌免疫治疗专业委员会，常务委员
中国医药教育协会，肺部肿瘤专业委员会，委员
北京医学奖励基金会，肺癌青年委员会，常务委员
北京肿瘤防治研究会,肺癌分委会，委员
中国医师协会，结直肠肿瘤专业委员会青年委员会，委员
中国医疗促进会，神经内分泌肿瘤分会青委会委员
北京市肿瘤质控中心，化疗专业委员会，委员
北京肿瘤学会临床研究专委会，常务委员
在职期间以第一作者发表SCI收录及核心期刊文章近30篇
诊断并成功治疗了国内外首例伴副癌综合征的小细胞肺癌扁桃体转移
主持国家创新工程基金、中国医学科学院青年基金、CSCO专项基金及吴阶基金等多项基金数百万元
主攻肺癌，罕见病的发病机制和基因图谱建立，靶向免疫等精准医疗的探索
擅长肺癌/消化道肿瘤/乳腺癌的精准诊疗，包括靶向治疗、免疫治疗等领域，擅长移动医疗管理及患者随访
本期主要介绍非小细胞肺癌中的RET异常和HER2两种罕见突变。
RET基因异常
根据RET的分子特征，RET基因异常分为RET融合和RET突变。图中左侧是RET融合，右侧是RET突变。
对于RET融合，常见的靶点包括KIF5B、CCDC6、NCOA4，涉及到非小细胞肺癌、甲状腺乳头状癌、唾液腺癌、结直肠癌、卵巢癌、骨髓增生性疾病等多个病种。对于RET突变，最主要的突变位点是M918T，最常出现在甲状腺髓样癌中。
RET融合和之前讲的ALK、ROS1、NTRK基因融合原理类似，而对于RET突变也和酪氨酸激酶的突变（如EGFR突变）道理相同。
RET突变常见于不吸烟的肺腺癌患者中，发生的概率约为1.5%。这类患者中枢神经系统转移的发生率较高，免疫治疗疗效有限。研究表明，应用免疫治疗后死亡风险反而增加了30%，HR 为1.30。
RET融合突变最常见于乳头状甲状腺癌，在非小细胞肺癌中，由于总体人群基数大，因此也是备受关注的。大家关注的。
因为基因异常有融合，也有突变，因此会涉及到几种检测方法，主要包括FISH检测、二代测序，以及免疫组化。后续课程将为大家具体介绍这些检测方法。
二代测序和FISH检测两种检测并不完全一致，对RET也一样。图中可以看出，几十例患者中共有13例同时接受了FISH/NGS检测，其中有7例是不一致的，包括只是二代测序阳性，或者说二代测序阳性，但是FISH是有争议的，或者只是FISH阳性。
常见的药物包括赛尔帕替尼、普拉替尼、BOS172738，以及两个多靶点的抗血管活性药物卡博替尼和凡德他尼。
赛尔帕替尼有几个经典的临床研究，其中一个为LIBRETTO-001。LIBRETTO-001是一个剂量扩增研究，当药物剂量爬坡到一定程度后，入组的病例是包括非小细胞肺癌、RET突变的甲状腺髓样癌、RET融合阳性的甲状腺癌及一些其他实体瘤的“篮子研究”。
对于非小细胞肺癌入组的病例并不少，约占一半，其中既往应用铂类化疗的患者有184个，初治的患者约40个。
由于对肺癌来说多数是RET融合，因此可以看到在既往应用化疗的105例患者中，应用化疗的患者占比为100%，应用免疫治疗的患者约占一半。
另外，以白种人为主，可以看到在RET融合的类型中，无论是既往应用铂类治疗的患者还是初治的患者，其融合的伴侣基因KIF5B的占比最高，其次是CCD6，还包括NCOA4以及一些未发现的伴侣基因。
赛尔帕替尼治疗RET阳性的非小细胞肺癌有效率较高，在经治患者中有效率约为65%，研究者评估和独立审核略微有些差别，而在初治患者中，独立审核和研究者评估都达到了85%~90%。
常见的不良反应和其他靶向药类似，包括皮肤不良反应、转氨酶问题、消化道反应以及一些非特异性反应。
赛尔帕替尼经典临床研究第二个是LIBRETTO-431研究。这是一个全球、开发标签的随机对照Ⅲ期研究，主要纳入的是初治患者，头对头对比培美曲塞+化疗，或将有望改变一线治疗的指南。
此外，对于化疗进展的患者还可以交叉到对照组。
该临床研究的入组条件是局部晚期或转移的非小细胞肺癌，排除标准是最好没有其他的驱动基因突变。当然，由于发病率较低，该临床研究允许血液中二代测序证实阳性的患者入组。
如图所示，全球已有包括欧洲、亚洲、北美、南美、澳洲等26个国家的患者同时在入组。
赛尔帕替尼经典临床研究第三个是我国的LIBRETTO-321研究。LIBRETTO-321也是一个“篮子研究”，入组的患者既有甲状腺髓样癌、实体瘤，也有一些有可测量病灶的RET异常患者，包括RET激活或突变的患者。
LIBRETTO-431的结果还未公布，但LIBRETTO-321的结果已在2021年世界肺癌大会公布，结果显示在初治的RET改变人群中有效率高达87.5%。
普拉替尼是另外一个RET抑制剂。赛尔帕替尼是我们熟知的LOXO-292，普拉替尼是我们熟知的BLU667，它的临床研究是ARROW。
ARROW研究是一个剂量爬坡的研究，剂量的设计是从30~600mg PO QD 或BID，最后固定的剂量为400mg QD 。
在基线特征中可以看到，既往接受过化疗的患者占100%，其中用过免疫治疗的约占一半。RET融合的伴侣基因也是以KIF5B和CCDC6为主。
由于后线患者的比例较多，研究中普拉替尼的有效率和之前讲过的赛尔帕替尼有效率不相上下。
赛尔帕替尼在经治的患者中有效率约为64%，研究者评估是在70%。普拉替尼的有效率是61%，在Naive的患者中有效率是73%，较赛尔帕替尼的85%稍差。但是可以看到，100%的初治患者肿瘤都有退缩，96%的可评价疗效人群（含经治患者）都可以观察到肿瘤退缩。
普拉替尼的颅内有效率非常不错，对于经治的患者其颅内有效率可达91%。
我国也在进行普拉替尼的临床研究，这也是一个“篮子研究”，纳入了多个瘤种的患者，既包括初治患者，也包括经治患者。
在基线特征中可以看到，既往的治疗线数中三线以上的患者为主，占48.6%，二线的患者占37.8%。
疗效方面，在如此后线的治疗中有效率仍然能达到66.7%，对初治的患者有效率高达80%，这是非常惊艳的结果。
在不良反应方面，主要体现为血液学毒性，还包括个别激酶的升高。
对于BOS172738临床研究，也是一个剂量爬坡试验，其剂量设计是从10mg~150mg。
在基线特征中，有28%的患者既往用过多激酶抑制剂（MKIs）治疗，如安罗替尼等。
有效率方面，对于非小细胞肺癌患者客观缓解率为30%，对于甲状腺髓样癌患者客观缓解率可达44%。
卡博替尼和凡德他尼都是多靶点激酶抑制剂。在NCT01639508研究中，卡博替尼的客观缓解率（ORR）为28%，无进展生存期（PFS）为5.5个月，总生存期（OS）为9.9个月。研究中纳入的患者包括0~2线的患者，其中二线的患者约占50%。
在NCT01823068研究中，凡德他尼的ORR为18%，PFS为4.5个月，OS为11.6个月，其中PFS、OS和卡博替尼差别不大。该研究中纳入的患者既往治疗线数也比较靠后，包括1~4线的患者。
RET抑制剂研究汇总：
目前只有卡博替尼和凡德他尼的临床研究已公布PFS结果，但是从有效率来看，塞尔帕替尼和普拉替尼都比较高，相信其PFS、OS结果也会非常不错。
2021NCCN指南强烈推荐塞尔帕替尼和普拉替尼，如果确实拿不到，还可以用凡德他尼和卡博替尼这类多靶点激酶抑制剂，但推荐证据级别较低。
HER2异常
接下来介绍HER2，先来了解HER2的分子特征。HER2的结构及主要通路如图所示。
HER2突变在非小细胞肺癌中的发病率约为1%~4%，其中HER2突变主要集中在19-20号外显子区域。图中可以看到，它的编码结构域包括755、769、770、772、776等常见位点。
HER2异常既包括HER2突变、HER2扩增，也包括HER2的过表达，HER2过表达的发生率为5%~10%。
和MET一样，HER2扩增的检测可以通过FISH来进行，通过和17染色体的着丝点比例分为大于2.0和小于2.0。HER2/CEP17比值≥2.0，认为是真正的扩增，HER2/CEP17比值＜2.0则有可能是一个多倍体。
二代测序也可以检测HER2扩增，主要是估算它的拷贝数、等位基因以及肿瘤细胞的含量。
在抗HER2的药物中先介绍DS-8201。DS-8201和T-DM1都是抗体偶联药物（ADC）。
什么是ADC类药物呢？ADC药物包括抗原、抗体、连接子以及一个细胞毒性药物。其作用机制是通过抗体抗到相应的靶点，连接子将细胞毒性药物像一个定位炸弹一样投向对应的抗原。
因此，简单来说抗体偶联药物就是在抗体后边偶联了一个细胞毒性药物，这在将来有非常大的发展前景，将有可能在靶向药物市场占据重要地位。
ADC药物主要有以下几点不同：1）连接子不同；2）抗体后边对应的细胞毒性药物不同以及细胞毒性药物种类的不同。这些都会影响ADC药物的疗效。
由于连接子具有可裂解性，因此ADC类药物会存在旁观者效应。所谓旁观者效应，就是由于在细胞表面表达的抗原较少，抗体和抗原结合后渗透到相应的细胞，没有表达这部分抗原的细胞也渗透过去了。因此，对于一些低表达或者少表达的患者ADC类药物依然有效。
DS-8201即T-DXd，是由抗HER2的抗体，可分割的四肽基连接剂以及拓扑异构酶Ⅰ抑制剂荷载组成。在既往已知的研究中， DS-8201对于HER2突变型的非小细胞肺癌有效率高达72.7%。
Destiny系列临床研究中有肺癌、胃癌、乳腺癌三大肿瘤的研究。在乳腺癌的研究中，今年的世界肺癌大会也公布了其二线标准阳性的结果，此外还有一些一线及联合用药的研究也在进行中。相比乳腺癌，肺癌和胃癌的研究进展稍微慢一些。
在Destiny lung 1临床研究的基线特征中，可以看到纳入了既往治疗线数1~6线的患者，中位既往治疗线数为二线。
在有效率中，42例患者的ORR达到54.9%，中位PFS为8.2个月，中位OS为17.8个月。
在安全性方面，不良反应主要是骨髓抑制毒性和间质性肺炎。其中间质性肺炎发生比例较高，是DS-8201的一个特性。
DS-8201在其它瘤种中的疗效也相当惊艳。
在Destiny-breast 01研究中，乳腺癌的既往治疗线数是6线，其ORR约为61%，PFS为19.4个月，远超过肺癌，OS也高达24.6个月。DS-8201在胃癌中的表现稍差一些，在Destiny-gastric 01研究中其ORR为42.9%，OS为12.5个月。
T-DM1和DS-8201比较像，也是有一个连接子，通过连接子连接的细胞毒性药物为DM1，因此被称为T-DM1。
这是一项T-DM1的“篮子研究”，其剂量设计为3.6mg/kg。
该研究的基线资料显示，纳入的患者既往治疗线数包括1~5线。
在疗效方面，该研究的ORR为44%，中位PFS达到4.5个月。此外，T-DM1对于HER2的各个位点效果都非常不错。
在安全性方面，常见的不良反应主要是消化道不良反应和转氨酶异常等。
在一项吡咯替尼二线/后线治疗HER2突变晚期肺腺癌的Ⅱ期研究中，共纳入60例患者，吡咯替尼的剂量为400mg qd。
在有效率方面，总体ORR为30%，中位缓解持续时间（DoR）约为7个月，IRC评估和研究者评估相差不大。此外，研究还表明各个突变亚型均可从吡咯替尼治疗中获益。
在安全性方面，吡咯替尼的不良事件和其他类似药物相差不大。
在一项波奇替尼用于EGFR和HER2 ex20突变非小细胞肺癌的Ⅱ期研究中，EGFR 20ins的疗效与治疗线数无关，对于HER2 20ins，3线以上患者ORR最高可达38.7%，在脑转移患者中也显示出较好的疗效。此外，EGFR/HER2 Exon20的突变与疗效无关。
吡咯替尼联合抗血管生成药物是否可以进一步提高有效率呢？
在一项吡咯替尼联合阿帕替尼的前瞻性、单中心、单臂Ⅱ期临床研究中，吡咯替尼的剂量为400mg qd，阿帕替尼的剂量为250mg qd，共纳入33例患者。
该研究的基线资料显示，纳入的患者中既往治疗线数3线和4线各占一半，包括多种HER2变异类型。
研究结果显示，总体缓解率确实提高了，ORR从30%提高至45%，但DoR变化不大，仍为6个月左右。
生存分析显示，总体生存期仍未达到，但目前来看已经超过1年。
2021年世界肺癌大会还公布一项应用传统化疗方式的临床研究，即常应用于乳腺癌的多西他赛+妥-妥双靶的方案。
该研究为IFCT-1703，是一个剂量扩增的 R2D2研究设计。
在有效率方面，该治疗方案的ORR约为30%，中位PFS为6.8个月，中位OS为17.6个月，也可以作为用不到昂贵的靶向药时的一种选择。但要注意的是，该方案对于肺癌的适应症尚未正式批准。
在安全性方面，其不良反应与既往报道过的乳腺癌患者的不良反应差不多。
HER2治疗研究汇总：
目前研究中的药物包括DS-8201、T-DM1、吡咯替尼、波齐替尼、吡咯替尼+阿帕替尼以及曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛。其中根据已公布的研究结果，无论是ORR还是PFS，DS-8201总体效果更好。
如图所示，为2021 V5版NCCN指南的推荐。对于HER2突变的非小细胞肺癌患者，T-DM1和DS8201均被推荐应用，但我们相信DS8201前景更广阔。
总结
1）无论是HER2 还是RET改变，以及其他相应的靶点，只要有驱动基因，相关靶向药物治疗均表现出较好的有效率和生存获益。
2）抗体藕联药物在HER2位点逐渐展露头角，我们相信也逐渐会在其他实体瘤、其他位点有所应用。
3）要完善和选择检测手段，比如针对HER2或者MET，二代测试有一定的局限性，建议结合FISH和免疫组化一起进行。因此，检测手段的提高非常重要，将有助于提升规范化诊疗水平。
视频导引：
【轶说肺癌】王颖轶教授：肺癌罕见突变的新进展（下集）（第十三讲）
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