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【Lancet Oncology】L-MIND研究：CD19单抗tafasitamab联合来那度胺治疗不适合ASCT的DLBCL患者

2020年09月03日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

难治复发弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）预后极差。挽救化疗后使用自体干细胞移植可以用于治疗少部分的难治复发DLBCL患者，对于不能接受自体干细胞移植的患者，治疗手段非常有限。L-MIND研究是一项多中心的II期临床研究，其评价了CD19单抗tafasitamab联合来那度胺治疗不适合自体干细胞移植的DLBCL患者的疗效与安全性，研究结果发表在近期的Lancet Oncology杂志上。

研究背景

DLBCL是成人中最常见的淋巴瘤类型，约60%的DLBCL患者可以通过一线的免疫化疗获得治愈。一线化疗后难治复发的患者预后较差，挽救化疗后序贯自体干细胞移植仅能使小部分患者获得长期缓解。更重要的是，对于不适合自体干细胞移植的患者，可供选择的有效治疗方案特别有限。尽管CAR-T细胞治疗以及抗体药物偶联物polatuzumab vedotin改善了难治复发DLBCL患者的治疗效果，但对于不能进行自体干细胞移植的DLBCL患者，安全有效的治疗手段依然非常不足。

CD19广泛并均一性地表达于各种类型的B细胞肿瘤，CD19可以促进B细胞受体通路激活，刺激B细胞增殖。既往包括抗体，抗体药物偶联药物在内的CD19抗体药物相关临床试验因其毒性较大、疗效较差等因素均以失败告终。Tafasitamab是一种新型的Fc段加强的（通过Fc段两个氨基酸的修饰从而增强其与Fc段受体之间的亲和力）、人源化的、CD19单克隆抗体，其介导抗体依赖的细胞毒作用与抗体依赖的细胞内吞，发挥直接杀伤作用。单药tafasitamab治疗难治复发B细胞淋巴瘤取得了较好的疗效，并有一些患者取得了持久的临床缓解。在体外实验中，来那度胺可以增强tafasitamab的NK细胞介导的，抗体依赖的细胞毒作用。鉴于tafasitamab与来那度胺可能具有协同杀伤弥漫大B细胞淋巴瘤的作用，Salles教授等开展了一项II期的临床研究（L-MIND），旨在探讨CD19单抗tafasitamab联合来那度胺治疗难治复发DLBCL的疗效和安全性。

研究方法

研究入组的患者为难治复发的DLBCL患者，但患者接受的前期治疗方案数不超过3种。排除标准包括：1. 已明确的双打击或者三打击淋巴瘤；2.接受过抗CD19药物或包括来那度胺、沙利度胺在内的免疫调节剂治疗；3. 原发难治的DLBCL (一线治疗无效或者一线治疗结束后6个月内复发）。因原发难治DLBCL曾经被定义为一线治疗无效或者治疗结束后3个月内复发的患者，所以该研究在方案调整之前曾经入组过一线治疗结束后3-6个内复发的患者。

患者首先接受12个疗程的tafasitamab联合来那度胺的联合治疗，随后患者接受tafasitamab单药治疗。tafasitamab的使用方法为每次12mg/kg，2小时内输注。在第1-3个疗程，tafasitamab每周使用一次（d1, d8, d15, d22），第一疗程的第4天加用一个剂量的tafasitamab。从第4疗程开始，每2周使用一次tafasitamab。来那度胺为每个疗程的第1-21天口服，剂量为每天25mg。

研究结果

在2016年1月至2017年11月期间，研究共筛选了156例患者，共入组81例患者，81例患者至少接受了一次研究药物的治疗，被纳入安全性分析，80例患者至少接受了一次tafasitamab联合来那度胺的治疗，被纳入疗效分析。入组患者的中位年龄为72岁（IQR: 62-76）, 所有患者均在既往接受过R-CHOP方案或类似的含有蒽环类药物的免疫化疗方案的治疗。

截至2018年11月30日，中位随访13.2个月，30位患者完成了12个疗程的tafasitamab与来那度胺联合治疗，28位患者仍在接受tafasitamab单药治疗。根据一个独立的评估委员会的评价结果，48名患者（60%; 95% CI 48%～71%）取得了缓解，其中包括34名患者（43%; 95% CI 32%～54%）取得了完全缓解，14名患者取得了部分缓解。在48名取得缓解的患者当中，中位缓解持续时间为21.7个月，缓解持续时间超过12个月以上的患者占72%。在取得完全缓解的患者，中位缓解持续时间并未达到，仅3名患者在取得完全缓解后出现了疾病进展事件；缓解时间持续18个月以上的可达93%。在14名取得部分缓解的患者中，中位缓解时间为4.4个月，其中10名患者出现疾病进展或死亡。

在80例患者中，39例（49%）患者出现疾病进展或者死亡，中位的无进展生存时间（PFS）为12.1个月，12个月的PFS率为50% （95% CI 38%～61%）（图1）。中位随访19.6个月，80例患者中29例患者（36%）死亡，中位生存时间未达到，12个月和18个月的生存率分别为74% （95%CI 62%～82%）和64%（95%CI 51%～74%），30例患者（38%）直至数据截止日期仍然处于缓解阶段。

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图1. 所有接受疗效评估患者的OS和PFS

安全性方面，所有患者均出现了治疗相关的急性不良反应。中性粒细胞减少为最常见的不良反应，发生率为49%，同时也是最常见的3级及以上的不良反应，发生率为48%。出现中性粒细胞减少的患者中，其中36例患者接受了集落刺激因子的治疗，其中32例患者在1周之内粒细胞恢复正常。其他常见的3级及以上不良反应包括，血小板减少、发热伴中性粒细胞减少、白细胞减少、贫血以及肺炎等。41例患者出现了严重不良反应，最常见的研究不良反应为肺炎（5例）、发热伴中性粒细胞减少（5例）、肺栓塞（5例）等。

讨论及总结

L-MIND研究表明，tafasitamab联合来那度胺治疗不适合自体干细胞移植的难治复发DLBCL患者可以取得较高的缓解率和完全缓解率，且患者的缓解非常持续，中位缓解持续时间可达21.7个月，且该方案耐受性良好，需要明确的是，L-MIND 研究入组的患者为不适合自体干细胞移植的患者，中位年龄高达72岁，相当一部分患者具有不良的预后特征。基于L-MIND研究的结果，2020年8月1日美国FDA批准tafasitamab联合来那度胺用于不适合自体干细胞移植的难治复发DLBCL的治疗。

参考文献

Tafasitamab plus lenalidomide in relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (L-MIND): a multicentre, prospective, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2020 Jul;21(7):978-988. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30225-4.

责任编辑：Amiee
排版编辑：Amiee

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