肿瘤抑制因子p16ink4A（CDK4/6的内源性抑制因子）的缺失可导致肿瘤患者总生存期（OS）缩短。修复p16ink4A基因在临床前模型中已经展现了对间皮瘤的抑制作用，这提示了使用CDK4/6抑制剂治疗p16ink4A阴性间皮瘤的可行性。近日，一项相关研究在Lancet Oncol发表。由研究者发起的2期MiST2研究，其主要目标是验证CDK4和CDK6抑制对p16ink4A缺乏间皮瘤的治疗作用，结果显示，阿贝西利对p16ink4A缺乏复发间皮瘤具有治疗活性，值得进一步研究探索其治疗作用。
研究背景
尽管对间皮瘤基因组图谱的认识不断提高，但仍未将其转化为有效的精准治疗，间皮瘤复发后的治疗需求远未得到满足。多数间皮瘤存在9号染色体短臂（9p21.3）拷贝数改变，该区域包含肿瘤抑制基因CDKN2A，该基因编码细胞周期调控因子和周期依赖性激酶（CDK）4和CDK6抑制剂p16ink4A，p16ink4A调控细胞G1-S期转换，促进细胞周期阻滞。CDKN2A是间皮瘤中最常缺失的基因，通常与MTAP共同缺失，与较短生存相关。据报道，19%间皮瘤还存在p16ink4A甲基化，也可导致蛋白表达缺失。
恢复CDKN2A阴性间皮瘤细胞的p16ink4A表达可导致临床前模型协同致死。靶向CDK4和CDK6的小分子抑制剂在间皮瘤临床前模型中显示出治疗活性。阿贝西利是口服生物可利用小分子CDK4和CDK6抑制剂，获批用于乳腺癌治疗。
研究方法
MiST2研究是一项单臂、开放式2期临床研究，在2个英国医学中心进行。患者年龄≥18岁，经组织学证实为间皮瘤（胸膜或腹膜），至少一个疗程含铂化疗后影像学显示疾病进展，通过免疫组化筛查p16ink4A，阴性者纳入研究。根据实体肿瘤1.1修订版的恶性间皮瘤疗效评价标准，患者需有可测量疾病，预期寿命至少12周，ECOG为0-1。患者口服阿贝西利200mg，每日2次，28天1周期，连续24周。主要终点是12周的疾病控制率（完全缓解、部分缓解或疾病稳定）。拒绝零假设需至少11例患者疾病得到控制。有效性和安全性分析人群为所有接受至少一剂研究药物的患者。
研究结果
2019年9月31日至2020年3月2日，27例符合条件患者同意进行筛查。中位随访18.4周（IQR 6.7-23.9），1例患者在研究药物使用前出现严重不良事件而被排除，26例（100%）p16ink4A缺失患者接受至少一剂阿贝西利治疗，12周时14例患者疾病控制（54%）（95% CI 36-71）（图1.阿贝西利治疗p16ink4A阴性复发间皮瘤的作用）。26例患者中8例（27%）发生≥3级治疗相关不良事件（任何原因）（腹泻、呼吸困难、血小板减少、呕吐、尿路感染、丙氨酸转氨酶升高、腹水、肺部感染或疑似肺部感染、中性粒细胞减少败血症、脱发、左小腿血栓、跌倒[颈锁骨骨折]、咯血、下呼吸道感染、肺栓塞）。26例患者中3例（12%）发生≥3级治疗相关不良事件（腹泻、血小板减少、呕吐、丙氨酸转氨酶升高和肺栓塞）。26例患者中6例（23%）发生严重不良事件，1例（4%）停止治疗（腹泻、尿路感染、肺部感染、中性粒细胞减少败血症、跌倒[颈锁骨骨折]、咯血、下呼吸道感染和肺栓塞）。1例患者出现与阿贝西利相关的严重不良事件（腹泻），1例（4%）死于不良事件（中性粒细胞减少败血症）。
图1.阿贝西利治疗p16ink4A阴性复发间皮瘤的作用
讨论
MiST2研究评估了阿贝西利对既往接受过治疗的复发间皮瘤患者的疗效，结果达到主要终点，12周时的疾病控制率54%。除外6例疾病进展，其余20例患者中16例（80%）在治疗过程中均有不同程度不同持续时间的肿瘤体积缩小，该结果优于其他单药治疗获得阳性结果的研究，如CONFIRM或PIM。此外MiST2研究中12周时的疾病控制率也优于MAPS2研究中伊匹单抗+纳武利尤单抗治疗结果。MiST2研究中的安全性和耐受性均可接受。
12周的治疗结果经常用作2期间皮瘤研究的主要终点，是确定是否具有治疗活性的最低阈值。3期VANTAGE-014研究包含332例患者，该研究为阴性结果，安慰剂组的中位无进展生存6周。而MiST2研究预估12周的疾病控制率达到50%时方可提示具有治疗作用，此时需要安慰剂组的预估无进展生存翻倍。目前复发间皮瘤缺少标准治疗，所有已知的关键驱动基因均为抑癌基因，因此靶向治疗面临巨大挑战。协同致死治疗前提是明确功能缺失性体突变的易感性。
包含CDKN2A-MTAP缺失的9p21.3缺失是间皮瘤最常见的拷贝数改变，与肿瘤更具侵袭性和更短生存相关，与一线化疗时相对更高的疾病进展率一致，MiST2研究中26例患者中11例（42%）一线化疗时疾病进展，这与非选择性患者培美曲塞+卡铂治疗的21%预期疾病进展率显著不同。MiST2研究未关注一线治疗后的无进展生存，因为患者接受的前线治疗数1-5，表明既往治疗的异质性较大。
MiST2研究的研究者既往曾报道，CDKN2A缺失可影响间皮瘤的每个细胞。CDKN2A敲除小鼠显示，胸膜间皮瘤多区域测序均提示CDKN2A缺失为早期克隆性事件，高频纯合缺失导致p16ink4A表达完全缺失。通常不能抑制细胞周期的G1-S转换是不良预后标志，阿贝西利在这项研究中的治疗活性与使用长春瑞滨或纳武利尤单抗治疗非分层患者的研究结果相似。
预期CDK4和CDK6抑制能恢复p16ink4A的肿瘤抑制功能，通过E2F活性减少来抑制G1-S期的转换，达到细胞周期阻滞。Rb 突变是已明确的耐药机制，但在间皮瘤中Rb失活率很低（2%）。阿贝西利治疗反应率只有15%，这种反应异质性的确切机制尚不清楚。
两个可能机制在抑制间皮瘤中发挥作用。首先，CDK4和CDK6抑制能下调表观遗传调节蛋白PRMT5，导致p53抑制剂MDM4的剪接缺陷，少数间皮瘤患者存在p53失活（6%），这可能有助于耐药；其次，CDK4和CDK6抑制可激活内源性逆转录病毒元素表达，导致双链RNA水平增高，刺激3型免疫反应，上调抗原呈递，招募肿瘤内细胞毒性T淋巴细胞，增强被动免疫。了解这些可能影响阿贝西利治疗反应的机制有助于进一步细化可能对靶向治疗有反应的间皮瘤患者，为新的、更有效的联合治疗提供依据。CDKN2A与冷性肿瘤微环境和免疫检查点治疗耐药有关。免疫受损小鼠模型中，抑制CDK4和CDK6可克服间皮瘤对PD-1阻断治疗的原发耐药，支持免疫治疗和CDK4-CDK6抑制联合治疗。
9p21.3基因缺失可导致其他基因的缺失，这可能为该亚型间皮瘤提供进一步的靶向治疗机会。MTAP与CDKN2A相邻，经常与CDKN2A共同缺失。这项研究的事后分析发现，25例患者中11例（44%）为MTAP和CDKN2A共同缺失，这与更好的临床结果相关。十余年前第一项间皮瘤分子分层2期研究就是针对MTAP缺失，采用L-丙氨酸靶向治疗，但结果为阴性。已证明MTAP缺失导致对表观遗传调控因子PRMT5的依赖，目前有研究正在探讨将PRMT5作为药物靶点治疗的疗效。PRMT5的甲基转递依赖于MAT2A酶，在MTAP缺失背景下受抑可导致协同致死，主要通过剪接破坏和DNA损伤引起。
CDKN2A的另一阅读框产物p14ARF可以与p16ink4A共同缺失，其功能是通过降解MDM2促进p53活性。p14ARF的纯合缺失导致MDM2升高和p53功能性受抑。临床前模型中，MDM2抑制剂能克服CDK4和CDK6抑制剂耐药，提示联合协同致死治疗具有可行性。
总之，MiST2研究达到了主要终点，显示阿贝西利对既往化疗后复发的间皮瘤患者具有良好的临床活性。MTAP与p16ink4A共同缺失的复发间皮瘤患者可能更多获益于阿贝西利。
Fennell DA, King A, Mohammed S, et al. Abemaciclib in patients with p16ink4A-deficient mesothelioma (MiST2): a single-arm, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2022; S1470-2045(22)00062-6. doi:10.1016/S1470-2045(22)00062-6
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