妊娠期间发生的淋巴瘤非常罕见，其中霍奇金淋巴瘤为最常见的类型。妊娠期间淋巴瘤的治疗需要综合考虑孕妇预后以及胎儿安全性的问题。多学科诊疗至关重要。化疗时机以及分娩时间点的选择也非常关键。本文主要就妊娠期间淋巴瘤的诊断展开讨论。
背景
妊娠期间发生的淋巴瘤尽管非常罕见，但却可对孕妇与胎儿构成的极大的风险。妊娠期间恶性肿瘤的发生率约为1/1000，在发病率方面，淋巴瘤位居所有瘤种的第4位，在妊娠期间淋巴瘤中，霍奇金淋巴瘤（HL）最为常见，其次为非霍奇金淋巴瘤（NHL）[1]。在NHL中，弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）最为常见，原发纵膈大B细胞淋巴瘤（PMBCL）占比较高。HL和NHL约占所有妊娠相关肿瘤的6%和5%。妊娠期间淋巴瘤给临床诊疗带来了极大的挑战，在选择最佳治疗方法的同时需要综合考虑可能对孕妇与胎儿带来的独特风险。因此，包括产科、麻醉科、新生儿科以及血液肿瘤科在的多学科诊疗团队共同参与临床决策至关重要。妊娠期间淋巴瘤除带来临床挑战外，还带来了一系列的潜在的医学伦理问题，因此，临床决策前需要进行详尽的讨论以选择最佳治疗方案，来确保孕妇与胎儿的最佳预后。是否选择紧急治疗需要根据淋巴瘤侵袭性与累及范围进行决定，此外，淋巴瘤诊断时的妊娠阶段也是治疗方案选择的重要影响因素。由于妊娠期间淋巴瘤的发生十分少见，既往的文献报告十分有限，也缺乏前瞻性的相关研究。
妊娠期间淋巴瘤的分期
淋巴瘤的分期检查包括CT检查、FDG-PET以及较少使用的全身MRI检查。因辐射具有致癌、致畸的可能，且目前尚无明确的“安全”剂量标准，因此应最大限度地降低胎儿在射线下的暴露。全身MRI检查因不会造成任何电离辐射因此常作为作为FDG-PET的替代检查。胸部病灶可以通过CT检查评估，而对于腹部或盆腔病灶，则优先使用MRI（不使用钆造影剂）进行评估。
FDG-PET所使用的示踪剂可以穿过胎盘屏障，且在第一、二孕期（分别为第1~12周和第13~27周）对胎儿的辐射剂量更高。PDG-PET相对于普通CT检查在淋巴瘤诊断时的优势并不明显，其临床优势主要体现在治疗后疗效评估以及中期疗效评估。因此，在初诊的妊娠期间淋巴瘤中，不推荐使用PDG-PET进行评估。因为在绝大多数情况下，在患者治疗结束之后，患者往往已经完成分娩，此时无需考虑对胎儿的辐射风险，因此，可以使用FDG-PET进行评估。我们推荐在妊娠期间避免使用PDG-PET检查，在进行纵膈病灶评估时可以使用MRI或者胸部平片进行评估。如果需要进行骨穿和/或脑脊液检查，应参照非妊娠患者进行。
初始治疗的最佳时期
1. 治疗时机选择
尽管部分妊娠期间发生的肿瘤表现为惰性，不需要立即治疗，但这种情况在淋巴瘤中十分罕见。部分的妊娠期间淋巴瘤患者临床症状明显，并可能出现上腔静脉压迫的症状和体征，因此需要紧急治疗[2]。此外，在妊娠晚期进行剖宫产或引产也是可行的，但时机非常关键，以确保胎儿成熟度，最大可能地避免早产所带来的并发症。早期并发症包括呼吸窘迫综合征、脑室出血、脓毒败血症以及围产期死亡等，晚期并发症包括脑瘫、慢性肺疾病以及早产儿视网膜病变。并发症在早期早产儿（28~32周）中更为常见，但是即使在34周~36周+6天分娩的早产儿，其并发症、进食问题以及低血糖的发生率也较高。
在选择是否对孕妇进行化疗时，需要权衡化疗给胎儿带来的潜在风险需要与早产所带来的明确风险。化疗会导致胎儿出现中性粒细胞减少并造成免疫抑制，因此，不推荐孕妇在化疗后的3周内进行分娩，因为这一阶段由于化疗的作用，胎儿常处于免疫抑制状态而具有较高的感染风险。因此，对于34孕周之后的孕妇，临床上通常不会给予化疗（因为3周内极有可能分娩）。
严重的上腔静脉和气道压迫是妊娠期间淋巴瘤的又一风险。如患者需行剖宫产，尽管大多数情况下硬膜外麻醉均可奏效，但在少数情况下仍需要进行全身麻醉，此时，如患者出现上腔静脉压迫和气道压迫，那么患者全麻的风险是极大的。
2. 妊娠早期淋巴瘤的管理
在孕10周之前，器官形成仍然在持续进行，这一阶段使用药物（特别是化疗药物）和放疗会有极大的致畸风险。在10周到出生之前，胎儿器官在持续生长和成熟，药物可能会对器官的生长造成一定影响，但不会造成结构性的异常。一些器官例如神经系统、造血系统以及眼对化疗药物相对敏感，但在第二孕期和第三孕期（28~40周）期间使用化疗被认为是相对安全的。尽管如此，化疗仍然会对胎儿的器官功能造成影响。在一项包括90例妊娠期间淋巴瘤患者的回顾性研究中，11例第一孕期诊断淋巴瘤的患者中6例患者因化疗需要选择终止妊娠。56例在产前接受治疗的患者中，中位孕周数为22周。89%的患者接受了联合化疗，其中37例患者（66%）在第二孕周接受了化疗。28例（33%）患者选择在产后接受化疗（中位孕周数30周）。相对于产后接受化疗的患者，产前接受化疗的患者妊娠相关并发症的发生并没有提高。在另外一项包含134例妊娠期间HL患者的回顾性研究中，接受产前治疗的患者其发生早产和胎膜早破的比例较高。在第一孕期使用化疗的安全性目前还尚不明确，因为这一阶段为主要器官形成的时期。对于第一孕期较晚阶段诊断的HL，如果疾病分期较晚且症状明显，可以考虑立即化疗或者等待较短时间直至第二孕期化疗也是可行的选择。
方案选择
1. 化疗方案选择
（1）HL：阿霉素、博来霉素、长春新碱、达卡巴嗪（ABVD）联合方案是治疗妊娠期间HL的最常用的方案。既往的研究已表明ABVD在第二、三孕期中使用具有良好的安全性。在晚期的非妊娠患者中，会使用维布妥昔单抗联合AVD（阿霉素、长春新碱、达卡巴嗪）或剂量加强的BEACOPP方案进行治疗，但这些方案往往毒性巨大，在孕妇中使用经验极少，因此不推荐在孕妇中使用这些方案。对于早期的预后良好的HL患者，如果2个疗程ABVD方案后PET阴性，则可在后续的疗程中不使用博来霉素。
（2）DLBCL：对于妊娠期间罹患DLBCL的患者，可选择经典的R-CHOP方案。既往的回顾性数据表明，在第二、三孕期使用R-CHOP方案具有良好的安全性[3]。
（3）高级别B细胞淋巴瘤：在非妊娠的情况下，伴有MYC和BCL2和/或BCL6重排的高级别B细胞淋巴瘤在年轻患者非常少见，并需要不同的治疗方式，在妊娠期间也应采取相似的治疗方案。
（4）PMBCL：关于PMBCL的治疗，目前尚缺少前瞻性的随机对照临床研究。PMBCL在临床和分子生物学上与DLBCL有所差别，可能与经典型霍奇金淋巴瘤更为接近。早期的回顾性研究表明高强度的化疗相对经典的CHOP方案可以改善患者预后，因此被用于PMBCL患者的治疗。一个前瞻性的单中心研究和另一多中心的回顾性研究表达，DA-EPOCH-R方案可以在不使用放疗的情况下取得较好的疗效。尽管没有DA-EPOCH-R方案对比R-CHOP方案的随机对照研究，鉴于单臂研究中DA-EPOCH-R方案的极好疗效，更倾向使用DA-EPOCH-R方案治疗PMBCL。回顾性的研究表明，DA-EPOCH-R 方案中的使用的依托泊苷，在孕妇中特别是第3孕期期间是安全的。其他比R-CHOP方案更强的方案例如R-ACVBP在年轻女性中是安全的，但是其在孕妇中的安全性尚不明确。
2. 放疗
因为激素和化疗药物具有不错的疗效，因此通常不考虑通过放疗来处理上腔静脉堵塞综合征。尽管既往的研究表明在保护腹部、盆腔的情况下进行横膈部位以上的放疗是安全可行的，鉴于化疗效果良好，因此应避免在孕妇中使用放疗，如果一定要使用放疗，应尽量推迟到分娩后进行。
CD20抗体利妥昔单抗是治疗B细胞淋巴瘤的重要组成部分，其可显著提高B细胞淋巴瘤的治愈率。利妥昔单抗在妊娠期间淋巴瘤以及自身免疫性疾病的患者中已经进行了大量的研究，表明利妥昔单抗具有良好的安全性。尽管利妥昔单抗会导致低丙种球蛋白血症，但尚无明确证据表明其可增加新生儿感染的发生率。因此推荐使用利妥昔单抗治疗妊娠期间淋巴瘤。关于维布妥昔单抗对于胎儿毒性的数据非常之少，因此，不推荐在孕妇中 使用维布妥昔单抗。
支持治疗
在孕期接受化疗期间常需使用到集落刺激因子（G-SCF）。既往的数据表明，在伴有严重粒细胞缺乏的孕妇中使用G-CSF是安全的。在第二、三孕期使用G-CSF被认为是安全的，但对于第一孕期，因为目前尚缺乏安全性数据，应尽量避免使用。其他的一些药物，包括用于血栓预防、止吐的药物，均需参照相应的指南谨慎使用。
结论
妊娠期间淋巴瘤的管理需要多学科团队的共同参与。尽管目前数据有限，一般认为，妊娠相关淋巴瘤的患者以及胎儿的总体预后尚可。关于第一孕期期间淋巴瘤的治疗以及第三孕期的最佳分娩时间问题尚具有一定挑战性。关于新药的使用，还需要进一步的数据来证实其安全性。
1. Dunleavy K, McLintock C. How I Treat Lymphoma in Pregnancy. Blood. 2020.
2. Hashimoto Y, Omura H, Tokuyasu Y, Nakamoto S, Tanaka T. Successful Management of Primary Mediastinal Large B-cell Lymphoma during Pregnancy. Intern Med. 2019;58(23):3455-3459.
3. Evens AM, Advani R, Press OW, et al. Lymphoma occurring during pregnancy: antenatal therapy, complications, and maternal survival in a multicenter analysis. J Clin Oncol. 2013;31(32):4132-4139.
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