晚期胃肠间质瘤（GIST）患者在伊马替尼长期治疗后会出现继发性突变，导致伊马替尼耐药出现疾病进展/转移。而二、三线治疗药物舒尼替尼和瑞戈非尼的总体疗效相当有限，且副作用明显，因此伊马替尼耐药后的治疗困难重重，亟需研发能够广泛抑制KIT/PDGFRA突变的新型药物。瑞派替尼是一种新型的开关控制激酶抑制剂，具有广谱的KIT和PDGFRA突变抑制能力。今年，瑞派替尼因其Ⅲ期研究证实可显著延长≥四线晚期GIST患者的无进展生存期（PFS）和总生存时间（OS）而获FDA批准适应症，成为晚期GIST四线标准治疗。近期，瑞派替尼≥二线治疗GIST的多国、多中心Ⅰ期研究全文登顶《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology，JCO），研究结果再次在业界引发关注，瑞派替尼在伊马替尼耐药后晚期GIST的后续各线治疗中均初步展现出了非常有希望的疗效前景。
研究介绍[1]
患者和方法
这是首个在人体中进行的瑞派替尼的Ⅰ期研究，多国多中心参与，研究包括剂量递增期和剂量扩展期。
入组标准包括：年龄≥18岁，组织学确诊为GIST，含KIT或PDGFRA突变，先前接受过≥1线系统治疗不耐受或疾病进展，以及其他含KIT或PDGFRA扩增和/或突变的恶性肿瘤，或含有其他对瑞派替尼敏感的突变（如PDGFRB、TIE2或VEGFR2）的恶性肿瘤。最初，研究允许KIT/PDGFRA野生型患者入组，后来研究方案修改，将这类患者排除在外。
研究的主要目标是评估瑞派替尼的安全性和耐受性、最大耐受剂量（MTD），在剂量递增期摸索出Ⅱ期推荐剂量（RP2D），以在剂量扩展期进一步评估安全性和早期疗效。次要目标包括药代动力学（PK）评估。剂量递增期按药理学指导下的3+3设计，明确瑞派替尼qd或bid的MTD，接受瑞派替尼20~200 mg bid或100~250 mg qd，28天为1周期，直至疾病进展、出现不可接受的毒性或撤回知情同意。剂量递增期确定150 mg qd为RP2D，并将其作为剂量扩展期的起始剂量。剂量扩展阶段，患者进入分子学明确的（KIT或PDGFRA）疾病特异性队列，其中包括GIST，接受150 mg qd的RP2D剂量。接受瑞派替尼150 mg qd的患者如出现疾病进展可以加量到150 mg bid。本文仅针对剂量递增期接受瑞派替尼150 mg qd治疗和剂量扩展期的GIST患者进行分析。
结果
患者特征
从2015年11月12日到2019年8月31日，共有258例患者入组并接受了≥1剂瑞派替尼治疗，其中GIST患者184例，142例GIST患者被分配接受150 mg qd瑞派替尼治疗，包括剂量递增期12例和剂量扩展期130例。
这142例患者中，瑞派替尼为二线治疗者31例（21.8%），三线治疗者28例（19.7%），≥四线治疗者83例（58.5%）。中位年龄60.0岁，男性多于女性（58.5% vs 41.5%），绝大多数患者体力状态良好（ECOG PS 0~1分占97.9%），KIT外显子11突变者占多数（72.5%），其次为KIT外显子9突变（18.3%），KIT其他外显子突变占4.2%，PDGFRA突变占4.9%。中位随访时间为11.5个月。数据截止时，42例（29.6%）患者仍在接受研究治疗，100例已终止研究治疗，终止治疗的原因大多为疾病进展。
DLT和MTD
在剂量递增阶段，总共出现了3例剂量限制性毒性（DLT）：2例3级脂肪酶升高(100mg bid和200mg bid剂量水平各1例)，1例4级肌酸磷酸激酶升高(150mg qd剂量水平)。所有剂量水平（最高评估剂量为200mg bid）发生DLT的患者均小于33%，因此瑞派替尼的MTD未达到；根据体内外药理学研究以及本研究的PK数据分析，最终确定RP2D为150mg qd。
安全性
142例晚期GIST患者接受瑞派替尼150 mg qd的总体耐受性良好，最常见（发生率＞30%）的治疗期间出现的不良事件（TEAE）包括脱发（62.0%）、疲劳（54.9%）、肌痛（48.6%）、恶心（45.8%）、掌-跖感觉丧失性红斑[PPES，（43.7%）]、便秘（39.4%）、食欲下降（33.8%）和腹泻（33.1%），大多为1~2级。因TEAE而减量的患者有26例（18.3%），暂停用药的患者有77例（54.2%）。仅8例（5.6%）患者因药物相关性TEAE终止研究治疗。
疗效
这142例患者的总体人群中，按接受的治疗线数进行分析，中位PFS在接受二线、三线和≥四线治疗者中分别为10.7个月、8.3个月和5.5个月（表1，图1）；12个月PFS率分别为33.5%、29.2%和21.2%；客观缓解率（ORR）分别为19.4%（n =6/31）、14.3%（n=4/28）和7.2%（n=6/83）（表1）。在16例治疗有反应的患者中，中位至缓解时间为3.7个月，中位缓解持续时间为18.4个月（表1），数据截止时，9例患者仍处于持续缓解中。即使在≥四线治疗的患者中，中位缓解持续时间仍长达17.5个月（表1），而且有3例患者在数据截止时仍处于缓解状态。
表1. 按治疗线数分析的疗效
图1. 按治疗线数分层分析的PFS
结论
这项Ⅰ期研究证实，瑞派替尼作为新型的KIT和PDGFRA突变激酶抑制剂，用于难治性晚期GIST患者耐受良好，且无论在二线、三线还是≥四线治疗中，都展现出非常有希望的疗效前景。
一线伊马替尼耐药后，后续治疗困难重重
GIST是最常见的胃肠道间叶源性肿瘤，目前已经公认KIT或PDGFRA活化突变是GIST的主要驱动因素。手术是可切除GIST的根治性治疗手段，转移性GIST目前尚无治愈性的手段，以靶向治疗控制疾病为主。酪氨酸激酶抑制剂（TKI）伊马替尼的问世引领了GIST的靶向治疗时代，且作为一线治疗的有效率高达80%以上，但伊马替尼长期用药迟早会发生耐药，耐药的主要原因是KIT/PDGFRA激酶的ATP结合区或活化环发生继发性耐药突变。发生耐药的GIST患者往往存在高度基因突变异质性，单个病灶内或病灶间可能同时存在多种不同位点基因突变。而二线舒尼替尼与三线瑞戈非尼只对部分继发性突变靶点有效，因此疗效非常有限，中位PFS仅分别为5.6个月和4.8个月，ORR分别为6.8%和4.5%[2,3]。曾被寄予厚望的新药阿泊替尼，在与瑞戈非尼头对头对比用于三线治疗的VOYAGER研究中不敌瑞戈非尼，以失败告终，目前FDA批准的适应证仅限于PDGFRA外显子18突变者，而这部分患者仅占GIST总人群的6%左右。一线伊马替尼耐药后的治疗相当困难，亟需研发能够广泛抑制KIT和PDGFRA突变的新型靶向药。
瑞派替尼同时作用于开关口袋和活化环，双重作用机制广泛抑制KIT和PDGFRA突变
瑞派替尼应运而生，该药是一种激酶开关控制抑制剂，能够同时作用于开关口袋和活化环，通过双重作用机制广泛抑制KIT和PDGFRA突变。
KIT和PDGFRA为双开关激酶，含有抑制开关和活化环，当抑制开关与开关口袋结合，则激酶处于失活状态，当活化环与开关口袋结合，则激酶处于活性状态。瑞派替尼能够精确且持久地与开关口袋和活化环结合，阻止激酶激活并使激酶稳定在非活性状态，从而阻止下游信号传导和肿瘤细胞增殖。该种机制能够使瑞派替尼广泛抑制KIT/PDGFRA激酶活性，包括多个原发和继发突变。在体外实验中，瑞派替尼还能抑制包括PDGFRB、TIE2、VEGFR2和BRAF在内的其他激酶。因此瑞派替尼用于野生型GIST也颇有潜力。
在2019年ESMO年会上首次公布了瑞派替尼与安慰剂对比用于晚期GIST四线或以上治疗的Ⅲ期INVICTUS研究结果，数据惊艳了世人，瑞派替尼组的中位PFS为6.3个月，将疾病进展或死亡风险降低了85%[4]；该药因此获FDA批准晚期GIST四线或以上治疗适应证，NCCN指南和CSCO指南也先后将瑞派替尼以最高级别推荐写入四线治疗，填补了GIST四线治疗的空白。
瑞派替尼用于伊马替尼耐药后的全线治疗前景光明
在这项由美国、加拿大、英国、荷兰多国多中心开展的Ⅰ期研究中，研究者纳入了既往接受过≥一线治疗的GIST患者，换言之，入组者接受的瑞派替尼是作为二线或以上使用，研究虽然为Ⅰ期，但纳入的病例数相当可观，接受瑞派替尼150 mg qd治疗的GIST患者达142例，其中二、三线治疗的患者共有59例。这项Ⅰ期研究中，瑞派替尼二线和三线治疗的结果也相当鼓舞人心，ORR和中位PFS分别为19.4%和10.7个月、14.3%和8.3个月，结果远远超过了既往的二线和三线治疗的数据。有鉴于此，瑞派替尼与舒尼替尼头对头对比用于二线治疗的Ⅲ期INTRIGUE研究已在进行中。期待该研究的结果为晚期GIST治疗带来更大的变革，瑞派替尼或可成为一线伊马替尼耐药后的全线治疗选择。
从I期研究的安全性数据也可以看到，瑞派替尼的安全性和耐受性较好。在剂量递增期瑞派替尼最大剂量用到了400mg，患者也可以良好耐受，没有达到MTD。在剂量扩展阶段，142例接受150mg qd剂量的患者中仅8例（5.6%）患者因药物相关性TEAE而终止研究治疗。最常见的不良反应是脱发（62.0%），但大多为1级；PPES发生率虽然也高（43.7%），但仅1例（0.7%）为3级。这一结果与其Ⅲ期INVICTUS研究的结果一致，即脱发和PPES的严重程度较低且并不影响生活质量。其他不良反应如乏力、肌痛、恶心、便秘、食欲下降、腹泻等的症状轻微，多为1~2级，脂肪酶升高也临床可控。
瑞派替尼150 mg qd用于二线及以上治疗展示出非常有前景的疗效，而且安全性良好。因此瑞派替尼往前线治疗推进的潜力巨大。
特别声明：再鼎医药与Deciphera公司合作将负责瑞派替尼在大中华区的开发。目前，瑞派替尼治疗晚期GIST的Ⅱ期临床研究已经在中国开展，且正在招募患者,如有疑问可咨询medinfo@zailaboratory.com。
[1] Janku F, Abdul Razak A R, Chi P, et al. Switch Control Inhibition of KIT and PDGFRA in Patients With Advanced Gastrointestinal Stromal Tumor: A Phase I Study of Ripretinib. J Clin Oncol. 2020 Aug 17;JCO2000522. doi: 10.1200/JCO.20.00522.
[2] Demetri G D, van Oosterom A T, Garrett C R, et al: Effificacy and safety of sunitinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumour after failure of imatinib: A randomised controlled trial. Lancet, 2006,368:1329-1338.
[3] Demetri G D, Reichardt P, Kang Y K, et al: Effificacy and safety of regorafenib for advanced gastrointestinal stromal tumours after failure of imatinib and sunitinib (GRID): An international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet, 2013,381:295-302.
[4] von Mehren M, Serrano C, Bauer S, et al. INVICTUS: A Phase 3, INterVentional, Double-Blind, Placebo-Controlled Study to Assess the Safety and Efficacy of Ripretinib as ≥4th-Line Therapy In Patients With AdvanCed Gastrointestinal Stromal TUmorS (GIST) Who have Received Treatment With Prior Anticancer Therapies (NCT03353753). 2019 ESMO, LBA87.
ZMCNNP20200824002
Expire Date 2021/08/24
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排版编辑：Frank
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