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【2021 ESMO】潘志忠教授：INVICUTS研究更新结果，延长19个月的随访提示瑞派替尼早用更佳

2021年09月24日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2019年的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上，INVICTUS研究一鸣惊人，瑞派替尼较安慰剂大幅度的无进展生存期（PFS；6.3个月 vs 1.0个月）延长一举奠定了晚期胃肠间质瘤（GIST）的四线治疗标准，填补了国内外的四线治疗空白。刚刚结束的2021年ESMO大会上，INVICTUS研究公布了延长19个月随访的更新结果，瑞派替尼组的总生存期（OS）进一步延长（由2019年ESMO大会公布的15.1个月延长至18.2个月），且瑞派替尼组的中位OS不仅优于安慰剂组，也明显优于安慰剂组进展后交叉至瑞派替尼治疗的患者，提示瑞派替尼在四线治疗中应尽早使用。【肿瘤资讯】特别邀请中山大学附属肿瘤医院的潘志忠教授，详细解读INVICTUS研究数据背后的意义。

潘志忠

医学博士、主任医师、教授、博士生导师

中山大学肿瘤防治中心结直肠科主任

结直肠癌外科首席专家

中国医师协会腹腔镜外科医师培训基地主任

中国研究型医院学会肿瘤外科专业委员会副主任委员

中国医师协会肛肠医师分会肿瘤转移委员会副主任委员

广东省健康管理学会肿瘤防治专业委员会副主任委员

美国外科医师学会会员（ Fellow of American College of Surgeons, FACS）

中华结直肠癌MDT联盟主席

曾任：

广东省抗癌协会大肠癌专业委员会主任委员

中国抗癌协会大肠癌专业委员会副主任委员

中国抗癌协会大肠癌专业委员会肝转移学组组长

广东省医学会胃肠外科学分会副主任委员

继发突变导致耐药难题，瑞派替尼独特作用机制为破局而生

潘志忠教授：胃肠道间质瘤（GIST）是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，伊马替尼开辟了GIST的靶向治疗之路，此后二线和三线治疗相继获批。但在瑞派替尼获批GIST四线治疗之前，晚期GIST四线治疗长期无标准可依，在一线伊马替尼治疗耐药后，二线和三线治疗的临床获益都相当有限。

分析治疗耐药的原因，主要是由于KIT/PDGFRA继发突变的出现，而且前期治疗线数越多，继发耐药突变就越复杂，患者往往合并多个位点的继发突变，而获批的二、三线药物仅对部分KIT/PDGFRA突变位点有效，这也是现有二三线治疗疗效都欠佳的原因。针对继发耐药的GIST，亟需开发新的广谱药物以克服耐药。

瑞派替尼是首个开关控制酪氨酸激酶抑制剂，具有独特的双重作用机制，通过抑制开关口袋和活化环开关，可抑制KIT和PDGFRA基因突变，包括野生型。

INVICUTS研究横空出世，2019 ESMO主要分析奠定晚期GIST四线标准

潘志忠教授：INVICUTS是一项Ⅲ期、双盲、随机研究，旨在探索瑞派替尼（150mg QD）对比安慰剂用于晚期GIST≥4线治疗的疗效及安全性。入组患者既往至少接受过伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼治疗，按照2∶1的比例随机分入瑞派替尼组或安慰剂组。主要研究终点是无进展生存期（PFS），次要研究终点包括客观缓解率（ORR）、总生存期（OS）、至最佳缓解时间（TTBR）、缓解持续时间（DoR）。研究方案规定，瑞派替尼150 mg QD治疗出现疾病进展[盲法独立中央审查（BICR）根据修改后的实体瘤疗效评价标准（mRECIST 1.1）评估]后，允许瑞派替尼增量至150 mg BID继续治疗；安慰剂组患者出现进展后可改用瑞派替尼150 mg QD。最终，研究共纳入129例患者，其中瑞派替尼组85例，安慰剂组44例。

2019年ESMO年会上，INVICUTS研究公布了数据截止到2019年5月31日的主要分析结果，显示瑞派替尼较安慰剂显著改善患者PFS，疾病进展或死亡风险降低85%，两组的中位PFS分别为6.3个月和1.0个月（HR=0.15，P＜0.0001）；OS亦显著改善，中位OS分别为15.1个月和6.6个月。且瑞派替尼耐受性良好。

基于该研究的结果，瑞派替尼先后获美国食品药品监督管理局（FDA）和中国国家药品监督管理局（NMPA）批准GIST四线治疗适应证，并以最高级别推荐写入NCCN和CSCO指南，从此填补了晚期GIST的四线治疗空白。

ESMO大会公布更新数据，延长19个月的随访结果提示瑞派替尼早用获益更多

潘志忠教授：本届ESMO大会上，继2019 ESMO公布主要分析结果后，研究者公布了INVICUTS研究延长随访19个月的更新结果，本次结果的数据截止时间为2021年1月15日。至本次数据截止日期，85例患者随机接受瑞派替尼150 mg QD的患者中，43例在PD后接受瑞派替尼150 mg BID的增量治疗；44例随机分配到安慰剂组的患者中，30例在PD后接受瑞派替尼治疗。

更新的结果显示，意向性治疗（ITT）人群中，瑞派替尼组的中位PFS为6.3个月，安慰剂组为1.0个月（HR=0.16），而且瑞派替尼相较于安慰剂的PFS获益见于所有亚组。瑞派替尼组和安慰剂组的ORR分别为11.8%和0%，瑞派替尼组的中位DoR为14.5个月。提示瑞派替尼一旦有效，将持续长时间有效。

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图1. ITT人群PFS结果

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图2. PFS亚组分析结果

值得指出的是，经过延长19个月的随访，瑞派替尼组的中位OS由15.1个月进一步延长至18.2个月，安慰剂组为6.3个月，死亡风险降低59%（HR=0.41，95% CI 0.26~0.65）。瑞派替尼组和安慰剂组12个月和24个月的OS率分别为65.1% vs 29.7%、42.8% vs 19.8%。

进一步分析安慰剂组交叉至瑞派替尼治疗的中位OS，为10.0个月，优于ITT人群的6.3个月，表明安慰剂组的患者在PD后接受瑞派替尼治疗仍有获益。

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图3. ITT人群的OS结果

安全性方面，本次延长随访的安全性事件与研究的主要分析一致，最常见（发生率≥15%）的治疗期间不良事件（TEAE）均为1~2级，额外随访19个月后，新增的TEAE和因新增TEAE导致剂量调整和死亡的例数极少。

从本次延长19个月随访的更新结果来看，瑞派替尼的安全性可耐受，且随访数据表明，瑞派替尼组的中位OS优于安慰剂组PD后交叉至瑞派替尼治疗的患者（18.2个月 vs 10个月），提示瑞派替尼应尽早使用，可获得更优的生存获益。

瑞派替尼往前线推进的潜力巨大，新版CSCO指南已写入二线治疗推荐

潘志忠教授：本次ESMO大会，INVICUTS研究长期随访的结果更新，使临床医生对瑞派替尼的安全性和疗效性更有信心，也让我们在晚期GIST治疗进一步探索的脚步更为坚定。

值得指出的是，2021版《中国临床肿瘤学会（CSCO）胃肠间质瘤诊疗指南》对转移性GIST的二线治疗增加了瑞派替尼的推荐（3类证据，Ⅲ级推荐）。该推荐是基于一项Ⅰ期研究中瑞派替尼在GIST二线、三线治疗的良好的ORR和PFS结果，该研究中，对于伊马替尼耐药的晚期GIST，瑞派替尼150mg QD用于二线、三线治疗的ORR和中位PFS分别为19.4%、10.7个月和14.3%、8.3个月。

目前，一项由沈琳教授牵头、国内18家中心参与的研究（NCT04633122）正在顺利推进中，旨在评估一线伊马替尼治疗进展后接受瑞派替尼vs舒尼替尼的疗效与安全性。我们期待更多数据的公布，期待随着循证医学证据的逐步深入，晚期GIST的治疗选择将愈发丰富。

责任编辑：Yoly
排版编辑：Frank

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