盘点嘉宾：中国医学科学院肿瘤医院 马建辉教授
1.Nivolumab在晚期肾癌的二线治疗中取得突破
自2003年ASCO会议上首次报告了Nivolumab的 I期临床试验结果，Nivolumab治疗多程治疗失败的转移性肾细胞癌34例， 客观缓解率29%，3年生存率54%，预示了肾癌免疫靶向治疗时代的到来。此后，Nivolumab在转移性肾癌中的研究逐渐深入。
在短短的2年后，Nivolumab以二线治疗为突破点，取得了真正的成功。2015年ASCO会议报告了Nivolumab的III期临床试验（CheckMate-025）结果。该研究比较了Nivolumab与依维莫司二线治疗抗血管生成TKI失败后转移性肾癌的疗效和安全性，共入组患者822例。Nivolumab的用法为 3mg/kg，每2周1次，直至肿瘤进展。结果，虽然两组患者的PFS无差别，分别为4.6个月与4.4个月，但在作为主要终点指标的OS上，Nivolumab组患者显著优于依维莫司组患者，分别为25.0和19.6个月（p=0.002）。在中位缓解时间上Nivolumab组患者显示出了更大的优势，达到了23个月，而依维莫司组患者只有13个月。Nivolumab组患者的客观缓解率也显著优于依维莫司组，分别为25% 和5%（p<0.001）。总体上，Nivolumab的安全性好于依维莫司。两组患者的3/4度不良反应的发生率分别为19%和37%。Nivolumab最常见的3/4度不良反应为疲乏（2%）。
美国FDA基于这一研究结果于2015年11月23快速批准了Nivolumab治疗转移性肾细胞癌的适应证。这是Nivolumab获得的第三个适应证，也是首个被批准的治疗晚期肾癌的免疫靶向药物。Nivolumab其他两个适应证分别为非小细胞肺癌和braf野生型的黑素素瘤。
2.免疫靶向药物进军晚期肾癌一线治疗领域的研究
免疫靶向药物在转移性肾癌一线治疗中的作用是业界热切期待的下一个目标，这也是免疫靶向药物能否全面超越现有治疗手段的关键。从已有的一些研究的初步结果看，免疫靶向药物的联合治疗可望取得更好的疗效。
研究表明，在Nivolumab治疗过程中，CTLA4和PDL－2的表达上升，提示Nivolumab与CTLA4抑制剂联合可望取得更好的疗效。2015年ASCO会议上报告了Nivolumab（N）联合Ipilimumab（I）治疗晚期肾癌的I期临床研究结果，分为N 3 + I 1组与N 1 + I 3组，每组入组患者47例，分别接受了N 3 mg/kg + I 1 mg/kg 与 N 1 mg/kg + I 3 mg/kg。两组的客观缓解率分别为40%和43%， 中位PFS分别达到了30.3和36.0个月，这是迄今为止转移性肾癌的治疗中获得的最长的PFS。中位OS尚未达到。另外，分别有40%和38%的患者病情为稳定，结果十分令人鼓舞。N 1 + I 3组患者的PFS虽然更长，但不良反应也更大，两组患者3/4度不良反应的发生率分别达到了34%与64%，主要表现在3/4度脂肪酶的升高13% vs 26%，ALT升高4% vs 19%，腹泻2% vs 15%。N1 + I3组的结肠炎发生率为13%。
比较Nivolumab 联合Ipilimumab与舒尼替尼对照一线治疗转移性肾细胞癌的随机对照III期临床试验（CheckMate 214）正在进行之中。
临床前研究发现贝伐珠单抗具有免疫调节作用，能增强PDL-1抑制剂的抗肿瘤免疫效应。两者联合较单用显著增强抗肿瘤效应。2015年ASCO-GU上报告的一项MPDL-3820A（PDL-1抗体）联合贝伐珠单抗的I期研究初步显示了良好的疗效。共入组10例肾癌。结果显示，PR 4例（40%），SD 5例（50%，PD 1例。主要的不良反应为乏力和消化道反应。
MPDL-3820A联合贝伐珠单抗对照舒尼替尼一线治疗转移性神细胞癌的随机对照II期研究正在进行之中。
3.免疫靶向治疗疗效分子标志物的筛选
免疫靶向治疗在多种肿瘤的治疗中均显示了良好的应用前景，但尚缺乏可以预测疗效的分子标志物。一些研究发现，肿瘤组织PDL－1的表达情况与疗效存在相关性，但在肾癌研究中结果不一。
在CheckMate-025研究中，研究人员以1%作为PDL-1阳性的标准。结果Nivolumab组PDL-1阳性患者的中位OS为21.8个月，似乎不如阴性患者的27.4个月。而在Nivolumab的一项剂量比较的II期试验中，共入组164例患者，64%例有肿瘤组织标本。以5%作为判断PDL-1阳性的标准。结果，肿瘤PDL-1的阳性率为27%。PDL-1阳性组患者的中位OS为29.9个月，而阴性组患者仅为18.2个月。支持PDl-1的表达与疗效相关。有关免疫治疗的疗效分子标志物还有待进一步深入研究。
4.晚期肾癌的二线治疗突破瓶颈
对于一线TKI失败的晚期肾癌的标准二线治疗推荐阿昔替尼或依维莫司，但两者的疗效均十分有限。今年ASCO和ESMO会议上传来提升了肾癌二线治疗疗效的喜讯。除了上述的免疫靶向治疗外，尚有两个药物也取得了骄人的成绩。
卡博替尼Cabotinib是一个针对VEGFR和c-met的多靶点抑制剂，具有抗血管生成和抑制肿瘤细胞增殖的双重作用。今年ESMO上报告了METEOR的III期研究结果。至少经1种抗血管的TKI失败后的含透明细胞癌成分的晚期肾细胞癌患者658例，随机分组接受卡博替尼（60mg/日）或依维莫司（10mg/日）治疗。结果，两组的主要终点指标PFS分别为7.4 和 3.8个月（p<0.001）。客观缓解率21%和5%（p<0.001）。只接受过舒尼替尼治疗患者的PFS分别为9.1和3.7个月。卡博替尼组的疾病进展或死亡风险较依维莫司下降了42%。卡博替尼组60%的患者需减量，而依维莫司组为25%。这一研究结果还提示，晚期肾癌TKI-TKI的治疗模式也可取。
Lenvatinib是针对VEGFR2和VEGFR3的多靶点酶抑制剂。 2015年ASCO会议报告的一项II期研究结果令人瞩目。该研究比较了既往经1次VEGF靶向治疗失败后的晚期肾癌患者153例被随机分组分别接受Lenvatinib联合依维莫司、Lenvatinib单药或依维莫司单药治疗的结果，三组患者的中位PFS分别为14.6、7.4与5.5个月（p<0.001）， OS分别为25.5、19.1与15.4个月（p＝0.024）。ORR分别为43%、27%与6%。联合用药组的3/4度不良反应较依维莫司单药组增加，包括腹泻（20% vs 2%）, 呕吐（8% vs 0%）,疲乏无力（14% vs 2%），但口腔黏膜炎无增加（0% vs 2%）。这一研究拓展了肾癌二线治疗的思路。
至此，晚期肾癌的二线治疗有了更多的选择。如何为患者制定精准的二线治疗方案有待进一步临床研究。
5.肾癌术后辅助靶向治疗研究再次确认无效
ECOG开展的Assure 研究对高危可手术的肾癌患者比较了术后口服舒尼替尼、索拉非尼和安慰剂1年辅助治疗的III期临床随机试验结果。共入组患者1943例，结果3组患者的DFS和OS几乎无差别。至此，已报告的肾癌术后应用靶向药物作为辅助治疗的结果均已确认无效。
来自：CCMTV-肿瘤频道
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