主治医师，擅长肺癌、食管癌、胃癌、结直肠癌、乳腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、肾癌、软组织肉瘤、颅内恶性肿瘤、恶性黑色素瘤等恶性肿瘤的的早期发现、早期诊断、放疗与化疗。
Abstract 9000
CheckMate-9LA研究：
Nivolumab+Ipilimumab+2周期化疗对比4周期单纯化疗一线治疗晚期NSCLC的2年随访数据更新及解读
在CheckMate-9LA III期随机研究(NCT03215706)中，与4周期单纯化疗相比，Nivolumab+Ipilimumab+2周期化疗一线治疗晚期NSCLC患者显著改善了总生存期(OS)、无进展生存期(PFS)和客观缓解率(ORR)。无论PD-L1表达水平和组织学类型如何，均观察到临床获益，没有新的不良事件发生。2021ASCO更新了该研究2年随访数据以及在因治疗相关不良事件（TRAE）终止治疗患者中的事后有效性分析。
研究纳入了ECOG PS 0-1、未经过系统治疗、无EGFR/ALK突变的Ⅳ期或复发性NSCLC患者，1:1随机分配至Nivolumab（360mg，Q3W）+低剂量Ipilimumab（1mg/kg，Q6W）+2周期化疗组或4周期单纯化疗组。根据PD-L1表达（＜1% vs ≥1%)、性别和组织学(鳞状 vs 非鳞状)分层。化疗方案非鳞癌患者采用培美曲塞+顺铂或卡铂；鳞癌患者采用紫杉醇+卡铂，单纯化疗组的非鳞状患者可接受培美曲塞维持治疗。用药直至疾病进展或出现无法耐受的毒性，免疫治疗最长持续2年。研究主要终点为OS，次要终点包括盲态独立中心审查评估的PFS和ORR、以及不同PD-L1表达水平的疗效，探索性终点安全性分析。
研究共纳入719例患者，Nivolumab+Ipilimumab+2周期化疗组361例，4周期单纯化疗组358例，最终两组分别有358例和349例患者接受治疗。免疫联合化疗组患者ORR为38%，单纯化疗组ORR为25%。在主要研究终点OS最短随访时间24.4个月、中位随访时间30.7个月时(数据截止日期：2021年2月18日)， 免疫联合化疗组患者持续存在OS、PFS获益，与单纯化疗组相比，中位OS分别为15.8个月和11.0个月，2年OS率分别为38% 和26%；中位PFS分别为6.7个月和5.3个月，2年PFS率分别为20% 和 8%；中位DOR分别为13.0 个月和5.6个月；疾病进展患者中两组分别有8%和37%接受了后续免疫治疗。OS亚组分析中，免疫联合化疗组较单纯化疗组在大多数亚组临床获益相似，包括不同PD-L1表达水平或组织学以及脑转移患者等，但在年龄≥75岁及从未吸烟患者中似乎并未带来生存获益。免疫联合化疗组与单纯化疗组中位治疗时间分别为6.1个月和2.5个月，联合组不良事件的发生率并未显著增加。免疫联合化疗组患者报告的任何级别AE和G3-4治疗相关AE分别为92%和48%，而单纯化疗组分别为88%和38%。事后分析结果显示，免疫联合化疗组因TRAE导致的治疗中断对患者长期获益并没有负面影响，56%因TRAE导致的治疗中断的患者，在中断治疗后仍能维持≥1年的疗效。
最短随访时间为2年时，在晚期NSCLC患者中，Nivolumab+Ipilimumab+2周期化疗一线治疗较单纯化疗显示出持久的生存获益，未发现新的安全性信号。CheckMate-9LA方案能够有效控制早期疾病进展，而且获益与PD-L1状态和病理类型无关，研究在不加选择的患者中基本都有获益。此外，因TRAE导致的治疗中断对患者生存并无明显影响，超过一半的患者仍能维持≥1年的疗效。
Nivolumab和Ipilimumab分别为PD-1抑制剂和CTLA-4抑制剂，两者作用机制不同，具有互补作用。CTLA-4抑制剂主要作用于T细胞发育的早期，与起始T细胞表面上的CTLA-4结合后，可解除抗原呈递细胞对T细胞的抑制，间接促进T细胞的活化和增殖，并将部分激活的T细胞转化成记忆T细胞，从而获得长期的免疫应答。CTLA-4抑制剂还可解除调节T细胞对T细胞活化和增殖的抑制作用。CTLA-4抑制剂从源头上增加外周循环中的活化T细胞，增强免疫系统的抗肿瘤作用。PD-1抑制剂主要在T细胞的效应阶段发挥作用。肿瘤细胞通过高表达PD-L1与T细胞表面PD-1结合，抑制T细胞抗肿瘤活性。PD-1抑制剂阻断PD-L1与PD-1的结合，恢复T细胞抗肿瘤能力。Nivolumab和Ipilimumab联合使用具有良好的理论基础[1]。目前，Nivolumab和Ipilimumab联合治疗在非小细胞肺癌[2,3]、黑色素瘤[4]、肾细胞癌[5]、恶性胸膜间皮瘤[6]、食管鳞癌[7]的III期临床研究中OS均显著获益。
对于NSCLC，CheckMate-227研究证实无论PD-L1表达水平如何，Nivolumab联合Ipilimumab较化疗都能显著改善OS，同时带来长期持久的缓解[2]。然而，尽管免疫治疗可以带来持久的生存获益，但是免疫治疗起效相对较慢，部分患者可能在早期出现肿瘤进展，影响患者生存[8]。CheckMate-227研究等单纯免疫对比化疗的研究中生存曲线早期可看到交叉[2]。而化疗虽然持续疗效欠佳，累积毒副反应较大，但可直接杀伤肿瘤细胞，起效相对较快。因此，在此基础上开展了CheckMate-9LA研究[3]。CheckMate-9LA研究设计巧妙，在双免疫联合基础上早期短时间应用2周期化疗，杀死部分肿瘤细胞，防止肿瘤进展，再同时辅以双免疫治疗药物，激活患者自身的免疫系统，既在早期解决免疫治疗起效较慢的问题，又能维持免疫治疗的长期获益，兼顾短期和长期的疗效；同时避免全剂量、足周期化疗的累积毒副作用。事实证明，CheckMate-9LA生存曲线从随访开始就已经分开，有效避免了生存曲线的早期交叉，控制疾病进展，有效减少原发性耐药的发生，并在2年随访过程中持续获益，无论患者PD-L1表达水平和肿瘤组织学类型如何均可获益，不良反应并未显著增加[9]，满足了一线NSCLC中鳞癌人群、PD-L1≤1%人群长期生存的需求，但年龄≥75岁及从未吸烟患者需谨慎选择。2020 ESMO公布数据提示也亚洲亚组人群获益较所有随机人群可能更为显著[10]。CheckMate-227和CheckMate-9LA研究模式均已在2020年5月先后被FDA批准用于晚期NSCLC一线治疗，其中CheckMate-9LA研究模式可用于全人群而不要求PD-L1表达阳性。当然，CheckMate-9LA研究的生物标记物尚需进一步探索。
免疫治疗时代下化疗地位如何是近年来经常被思考的问题。在肺癌靶向和免疫治疗发展迅速的今天，化疗的地位整体看来似乎有所下降，基于CheckMate-227研究有专家学者提出了“chemo-free”的概念。但笔者认为化疗仍是肿瘤治疗的基石之一，占有非常重要的地位。单独靶向和免疫治疗覆盖的人群和疗效有限，联合化疗可以增加疗效从而扩大适用范围。靶向和免疫治疗耐药后化疗也是重要选择之一。“chemo-free”只适用于肿瘤某一治疗阶段，从肿瘤综合治疗和全程管理来看，化疗的地位一直存在。周承志教授基于CheckMate-9LA创新性地提出“chemo-reform”的理念[11]。化疗与免疫具有协同作用机制，化疗诱导肿瘤细胞发生免疫原性死亡，释放肿瘤抗原，增加免疫原性，将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，促进免疫细胞浸润激活抗肿瘤免疫反应，同时上调肿瘤细胞表面PD-L1表达，干扰肿瘤细胞的免疫逃逸机制[12,13]。CheckMate-9LA研究结果证实2周期化疗而非足周期化疗即可发挥与免疫治疗的协同作用，且不良反应并未明显增加。免疫治疗时代，如何对化疗进行reform，使其更加高效低毒地与免疫治疗结合，实现最大的生存获益是未来思考研究的方向。CheckMate-9LA 揭开了“chemo-reform”的序幕，不同的化疗方案是否具有差异还未可知，期待未来更多的研究探索。此外，KEYNOTE-598研究中，Pembrolizumab+Ipilimumab对比Pembrolizumab单药一线治疗PD-L1 TPS≥50%的驱动基因阴性晚期NSCLC，无论是OS还是PFS，免疫联合组均未超越免疫单药组，因此，获益人群的筛选、不同免疫药物的合理组合也是未来研究方向之一。
目前，对于驱动基因阴性的晚期NSCLC一线标准治疗国内外指南仍以KEYNOTE-024、KEYNOTE-042、KEYNOTE-189和KEYNOTE-407为代表的单药免疫或单药免疫联合化疗为主。不同免疫组合之间由于缺乏头对头比较，具体哪种为晚期NSCLC一线最佳治疗方案无法确定，但CheckMate-227和CheckMate-9LA拓宽了晚期NSCLC的治疗选择。在临床工作中，需综合考虑肿瘤相关因素及患者相关因素，个体化选择适合不同患者的最佳治疗方案，从而让NSCLC患者获得更佳的生活质量和更长的生存。
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