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【寻根溯源】二次自体干细胞移植后反复发热：究竟是感染，还是植入综合征？

09月16日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

植入综合征（engraftment syndrome, ES）是造血干细胞移植（HSCT）后一种相对少见但易被漏诊的并发症，通常发生于中性粒细胞恢复前后。其主要临床特征包括发热、皮疹、腹泻及非典型肺部浸润，因而极易与移植后常见的感染性并发症相混淆。ES的病理生理机制尚未完全明确，目前认为与中性粒细胞恢复过程中促炎细胞因子的大量释放及自身免疫性炎症反应有关。糖皮质激素是其主要治疗手段，多数患者用药后症状可迅速缓解；但在重症病例，尤其是合并围植入期呼吸窘迫综合征（PERDS）时，病死率可高达21%。本文报道1例多发性骨髓瘤患者在接受第二次自体造血干细胞移植后出现反复发热、腹泻、全身皮疹及非典型肺炎，最终依据Maiolino标准诊断为ES，并经糖皮质激素治疗后迅速缓解。

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病例介绍：患者基线资料及移植后临床表现

患者，男性，62岁，因多发性骨髓瘤拟行第二次自体骨髓移植入院。4个月前患者已完成第一次自体干细胞移植，过程顺利，无并发症。本次入院后予马法兰（200 mg/m²）预处理方案。

移植后第+4天，患者出现腹泻并进行性加重，随后出现持续性发热，经验性予哌拉西林/他唑巴坦广谱抗感染治疗。血培养及尿培养均阴性，转氨酶及丙氨酸水平未见升高。移植后第+9天，患者最高腋温达39℃，当日肺部CT示双肺浸润影（图1），但临床查体无明显呼吸窘迫，亦无肾功能或肝功能异常证据。因抗感染治疗无效，将哌拉西林/他唑巴坦更换为美罗培南。移植后第+11天，中性粒细胞计数完全恢复。移植后第+16天，查体发现躯干及背部出现严重斑丘疹；第+19天，皮疹扩展至四肢。
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图1. 在低剂量设置下，在肺窗进行非增强横向薄层（0.625 mm）CT：(a)（b）胸膜下磨玻璃样影，实变，小叶间隔增厚，以基底部为主。

治疗经过：依据Maiolino标准诊断ES并予糖皮质激素治疗后迅速缓解

结合患者发热、皮疹、腹泻及肺部浸润的临床特征，依据Maiolino标准诊断为ES。主要诊断标准包括：体温≥39℃、累及体表面积>20%的斑丘疹、肺部浸润。应患者要求，未行皮肤或肺活检。确诊后即予糖皮质激素治疗，剂量为1 mg/kg。用药2天后皮疹明显消退，症状缓解后1周内逐渐减停激素。出院1个月后复查CT，示早期异常表现完全缓解（图2）。患者书面知情同意已获取。
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图2.在低剂量设置下，在肺窗进行非增强横向薄层（0.625 mm）CT：(a)（B）20天后的随访扫描：异常发现几乎完全消退。

表1. 患者在自体干细胞移植过程中的临床和实验室检查结果

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寻根溯源：植入综合征的诊断标准、发病机制与治疗策略探讨

ES发生于造血重建阶段，通常在自体移植后约10~20天出现。Chang等对248例接受自体干细胞移植患者的回顾性分析首次报道了该综合征，其中50%的患者出现皮疹及非感染性发热、毛细血管渗漏、肺部浸润或缺氧，中位发病时间为移植后7天。Katzel等报道，在接受自体干细胞移植及大剂量化疗的多发性骨髓瘤患者中，90例中10例发生ES。更严重的临床过程，即发展为完全型PERDS者，在自体移植中可达5%。本例患者于移植后第9天出现持续发热、腹泻及双肺浸润，第16天出现广泛皮疹，与既往文献报道的ES发病时间规律相符。

ES的诊断标准主要基于临床特征，目前以Spitzer标准和Maiolino标准较为常用。Spitzer标准的主要指标包括：发热（≥38.3℃）、非药物所致的红皮病性皮疹累及体表面积>25%、非心源性肺水肿，以及CRP骤然升高。Maiolino标准同样包括非感染性发热和皮疹，但强调腹泻或肺部浸润需出现在植入后24小时内。Sheth等对178例自体HSCT患者的回顾分析显示，Maiolino标准在其人群中具有更高的敏感性。本例患者符合Maiolino标准。

中性粒细胞减少患者中，肠道黏膜炎所致的腹泻较为常见，这在一定程度上干扰了诊断思路。本例患者CT所见的肺部浸润曾被报告为符合病毒或真菌来源的非典型肺炎表现。然而，基于对ES的临床怀疑，仍启动了糖皮质激素治疗，结果所有症状在48小时内缓解。

ES的病理生理机制尚不明确。由于症状出现与粒细胞恢复同步，且对糖皮质激素免疫抑制治疗反应迅速，目前认为自身免疫性炎症反应可能参与其中。近年文献提示，ES与多种因素相关，包括自体干细胞移植后应用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）及生长因子类型、特定血液系统恶性肿瘤、既往化疗类型及其累积暴露量。一个重要机制可能是中性粒细胞恢复前后促炎细胞因子的释放量。与异基因移植后常见并发症如急性移植物抗宿主病相比，ES患者中IFN-γ、TNF-α、IL-1β、IL-6及IL-12水平显著升高。这些机制以及T细胞介导的作用，可能在自体移植背景下造成免疫耐受失衡。

在预防方面，目前仅有零星报道。布地奈德预防性治疗可显著降低接受自体干细胞移植的多发性骨髓瘤患者ES的发生风险，但该方案尚缺乏随机研究数据支持。Gimenez Zepeda等报道，在POEMS综合征患者中，采用环磷酰胺和泼尼松诱导化疗后行环磷酰胺动员，可降低自体干细胞移植后ES的发生率。值得注意的是，在乳腺癌患者中，发生ES者与未发生ES者的无复发生存期似乎并无差异。本例患者第一次移植过程顺利，而第二次回输同一采集日期的干细胞却发生ES，其机制尚难以解释。

尽管ES在文献中报道相对较多，但其发生率低、症状体征变异大，常导致早期诊断困难。多数生物标志物缺乏特异性，难以用于诊断。例如，CRP升高在多数ES病例中可见，敏感性较高但特异性不足。降钙素原（PCT）是细菌感染的早期反应物，对早期诊断和随访具有重要价值。本例患者PCT为阴性至低水平。Knoll等研究表明，PCT<2 ng/mL的截断值可能有助于诊断自体干细胞移植后ES相关的非感染性发热。早期识别是成功管理ES的关键，有助于迅速启动甲泼尼龙治疗。多位作者建议，在首次发热后48小时内给予至少1~1.5 mg/kg的泼尼松龙或甲泼尼龙，随后在11~14天内逐渐减量。若治疗无效，应行受累器官活检以明确诊断；若确诊，可进一步启动免疫抑制治疗。

小结

ES是一种临床表现多变的综合征，目前仍存在漏诊。由于其临床表现复杂，可与移植后感染性并发症或药物毒性相混淆。虽然已有致死性结局的报道，但多数患者经免疫抑制治疗可有效缓解。提高对该罕见临床实体的认识，并建立精确的诊断标准和治疗方案，十分必要。

考一考你：

关于植入综合征（ES）的诊断与治疗，下列哪项说法最符合目前文献报道？

A. ES主要发生于异基因造血干细胞移植后，自体移植中极为罕见
B. Maiolino标准要求发热、皮疹、腹泻或肺部浸润需出现在植入后24小时内
C. ES患者中降钙素原通常显著升高，可用于与细菌感染鉴别
D. 糖皮质激素治疗应在症状出现后1周内启动，剂量建议0.5 mg/kg
E. ES患者CRP升高具有高度特异性，可作为确诊依据

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参考文献

Salveridou K, Tzamalis T, Klaiber-Hakimi M, Haase S, Diederich S, Giagounidis A. Engraftment syndrome after second autologous stem cell transplantation for myeloma: a case report. Case Reports in Hematology. 2026;2026:2925166.

责任编辑：Mathilda
排版编辑：Mathilda