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肿瘤免疫抑制中的调节性T细胞：机制、临床挑战与联合治疗策略

09月15日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

调节性T细胞（Treg 细胞）是表达核心转录因子FOXP3的CD4⁺T 细胞抑制亚群，在维持自身免疫耐受中不可或缺，但在肿瘤微环境（TME）中却会阻碍免疫监视与抗肿瘤应答，促进肿瘤发生进展。明确Treg细胞特异表达因子及其调控机制对阐明肿瘤发病机制和寻找治疗靶点至关重要。尽管免疫检查点抑制剂（ICI）重塑了肿瘤治疗范式，且多数检查点分子均表达于Treg细胞上，但ICI对其具体影响仍待厘清：靶向 PD-1/PD-L1 抑制剂可增强Treg的免疫抑制功能，而抗CTLA-4抑制剂则可耗竭Treg，二者联用具备协同抗肿瘤效应。本文系统梳理Treg细胞的免疫学分型、抑制机制及抗PD-1与抗CTLA-4抗体对Treg调控的差异，并阐述双免疫联合方案在临床中的机制映射，旨在为开发靶向 Treg 疗法及推进肿瘤免疫精准医疗提供新视角。

一、Treg 细胞在免疫稳态与肿瘤逃逸中的双重身份

调节性T细胞（Treg 细胞）是CD4⁺ T 细胞的一个高度专一的免疫抑制亚群，以核心转录因子FOXP3 的表达为关键标志。在正常生理状态下，Treg 细胞通过控制各种免疫反应维持免疫稳态，防止自身免疫性疾病的发生。然而，在肿瘤发生与发展过程中，肿瘤细胞通过招募和激活 Treg 细胞，在肿瘤微环境中构建起一道坚固的免疫抑制屏障，阻碍效应 T 细胞对肿瘤的识别与杀伤。

以免疫检查点抑制剂（ICI）为代表的抗肿瘤免疫治疗取得了显著成效，但仍有患者无法从中获益。多数免疫检查点分子在Treg细胞表面高表达，不同检查点抑制剂对Treg细胞的调控效果截然不同。深入理解这些差异，对于优化联合治疗方案具有重要指导意义。

二、人类 Treg 细胞的功能分型与表观遗传稳定性

在人系免疫研究中，FOXP3⁺CD4⁺T细胞群体具有高度异质性。根据CD45RA、CD25与 FOXP3 的表达水平，可划分为三大功能亚群：

初始Treg细胞（NaiveTreg）：CD45RA⁺FOXP3lowCD25lowCD4⁺，免疫抑制活性较弱，但具备较强增殖能力，受 TCR 刺激后可分化为效应Treg细胞。
效应Treg细胞（eTreg）：CD45RA⁻FOXP3highCD25highCD4⁺，高度活化，具备极强的免疫抑制能力，高表达 CTLA-4、TIGIT、GITR及 ICOS。在肿瘤组织中大量富集（占肿瘤内CD4⁺T 细胞的10%~50%）。
非Treg细胞（Non-Treg）：CD45RA⁻FOXP3lowCD25lowCD4⁺，缺乏免疫抑制功能，可产生IFN-γ、IL-17等促炎细胞因子。此类细胞在部分结直肠癌（CRC）微环境中的渗入提示较好预后。

真性Treg细胞在表观遗传学层面具备高度稳定的去甲基化区（如FOXP3基因CNS2区域、CTLA4基因外显子2以及IKZF4基因内含子1）。这种去甲基化状态保证了Treg细胞在肿瘤或炎性微环境中的表型稳定性。

三、Treg 细胞在肿瘤微环境中的抑制机制与招募途径

1. 多维度的免疫抑制机制

CTLA-4介导的APC下调与胞吞（Trogocytosis）：Treg细胞表面高表达的CTLA-4 以高亲和力竞争性结合抗原提呈细胞（APC）表面的B7分子（CD80/CD86），并通过胞吞作用从APC表面物理剥离B7分子，切断常规效应T细胞（Tconv）所需的CD28共刺激信号^[1]。
IL-2 竞争与消耗：Treg细胞高表达高亲和力 IL-2 受体（CD25），大量消耗周围环境中的 IL-2，从而限制Tconv细胞的存活与扩增[1]。
抑制性代谢物与细胞因子：Treg细胞表达外核苷酸酶CD39与CD73，将胞外ATP水解为腺苷，通过作用于腺苷A2AR受体产生免疫抑制效应。此外，Treg细胞还大量分泌 TGF-β、IL-10及IL-35等抑制性细胞因子[1]。

2. 肿瘤对Treg细胞的定向招募

肿瘤细胞与肿瘤相关巨噬细胞（TAM）通过分泌特定的趋化因子轴（如CCL22-CCR4、CCL28-CCR10、CXCL12-CXCR4、CCL1-CCR8）定向招募外周Treg细胞迁移至肿瘤微环境。此外，肿瘤固有驱动基因改变（如EGFR突变、FAK超活化、PTEN缺失等）也会调控微环境趋化因子网络，加速Treg细胞在肿瘤部位的积聚^[1]。

四、检查点抑制剂对Treg细胞的差异化影响：PD-1/PD-L1与CTLA-4

抗PD-1/PD-L1与抗CTLA-4单抗在作用于Treg细胞时展现出截然相反的生物学效应：

抗PD-1/PD-L1 抗体的“双刃剑”效应：PD-1也是Treg细胞免疫抑制活性的负调控因子。使用抗PD-1单抗在解除效应T细胞耗竭的同时，也会解除对Treg细胞的抑制，增强Treg的增殖能力与抑制功能。部分胃癌等患者在接受抗PD-1治疗后发生的肿瘤超进展（Hyperprogressive Disease, HPD），已被证明与TME中增殖活跃的eTreg细胞爆发性扩增密切相关^[1]。
抗 CTLA-4 抗体的Treg调控机制：临床前及转化研究证实，抗 CTLA-4 单抗的关键抗肿瘤机制之一依赖于其 Fc 段与肿瘤局部天然免疫效应细胞（尤其是肿瘤相关巨噬细胞及 NK 细胞）表面的激活型 FcγR 结合，通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）选择性耗竭肿瘤微环境中高表达 CTLA-4的eTreg细胞。其中，人源 IgG1 型抗体（如伊匹木单抗）主要通过结合CD16a介导耗竭，且在携带高亲和力CD16a-V158F 体的患者中应答更优；而 IgG2 型抗体（如曲麦利尤单抗）则主要依赖肿瘤内高表达的 CD32a（FcγRIIa）介导 Treg 清除^[1,2]。

五、临床前沿视角：HIMALAYA与CheckMate 9DW研究的免疫学深度解读

基于“抗CTLA-4负责去除Treg抑制屏障，抗PD-1/PD-L1负责维持效应CD8⁺T细胞持久杀伤”的协同原理，晚期肝细胞癌（HCC）领域两项标志性Ⅲ期临床试验提供了极为深刻的临床印证：

1. HIMALAYA 研究^[3]（STRIDE 方案：曲麦利尤单抗+度伐利尤单抗）

给药方案：采用单次高剂量曲麦利尤单抗(300 mg, 抗CTLA-4) 启动，后续接每 4 周一次度伐利尤单抗 (1500 mg, 抗 PD-L1) 维持。
免疫学机制映射：曲麦利尤单抗属于IgG2亚型抗体，对NK细胞高表达的FcγRIIIa（CD16a）亲和力较低，因此由 NK 细胞介导的传统ADCC作用较弱。然而，IgG2 亚型能够选择性结合激活型FcγRIIa（CD32a），主要通过CD32a⁺髓系细胞（如肿瘤相关巨噬细胞）介导对肿瘤内Treg细胞的清扫与剔除。此外，其通过单次高浓度的空间占位，高效竞争性阻断CTLA-4与B7分子的结合，直接解除CTLA-4 对效应 T 细胞的“刹车”信号，并削弱Treg细胞介导的免疫抑制功能[2]。这一工程化亚型设计单次启动给药的STRIDE 方案相结合，为STRIDE方案维持强效抗肿瘤活性的同时保持良好的安全性提供机制基础。随后由度伐利尤单抗持续阻断PD-L1/PD-1 通路维持效应 T 细胞杀伤力，助力疗效与安全性的平衡。

2. CheckMate 9DW 研究^[4]（伊匹木单抗+纳武利尤单抗）

给药方案：采用伊匹木单抗 (3 mg/kg, 抗 CTLA-4) 联合纳武利尤单抗 (1 mg/kg,抗 PD-1) 每 3 周一次（共 4 剂），后续接纳武利尤单抗单药维持。
免疫学机制映射：采用了高剂量的IgG1型抗CTLA-4抗体（3 mg/kg）。高浓度的伊匹木单抗提供了充足的 FcγR结合，持续性地耗竭肿瘤微环境中的eTreg细胞，粉碎“冷肿瘤”微环境中的免疫屏障，在临床上换取了较高的客观缓解率（ORR）和生存（OS）获益。

六、针对Treg细胞的下一代肿瘤治疗策略与未来展望

除经典抗CTLA-4抗体外，靶向Treg细胞的新型治疗手段正朝着高选择性与低全身毒性的方向迭代发展^[1]：

1、选择性eTreg清除抗体：如Mogamulizumab（抗 CCR4 单抗），特异性耗竭富集于肿瘤内部的CCR4⁺eTreg 细胞，同时保留外周系统的初始Treg细胞，降低全身自身免疫损伤风险。
2、切断微环境招募与分化信号：阻断 IDO1、VEGFR2、TGF-β（如 M7824 双抗）或 FAK 路径，抑制Treg细胞的向心趋化与功能活化。
3、选择性胞内激酶抑制：利用 PI3Kδ 异构体专一性抑制剂或Dasatinib（靶向LCK），精准阻断Treg细胞维持生存所必需的连续TCR信号传导。

七、结语

Treg细胞是肿瘤免疫逃逸的核心枢纽。从基础免疫学分型与抑制机制的阐明，到HIMALAYA与CheckMate 9DW临床试验在晚期肝癌中的落地，均明确了“精准耗竭或重塑Treg细胞”是突破免疫检查点单药耐药瓶颈的关键所在。未来，通过肿瘤微环境的免疫生物标记物监测与精准个体化免疫治疗，靶向Treg的策略将进一步拓展抗肿瘤免疫治疗的获益人群。

参考文献

[1] Togashi Y, Shitara K, Nishikawa H. Regulatory T cells in cancer immunosuppression - implications for anticancer therapy. Nat Rev Clin Oncol. 2019;16(6):356-371.
[2] Arce Vargas F, Furness AJS, Litchfield K, et al. Fc Effector Function Contributes to the Activity of Human Anti-CTLA-4 Antibodies. Cancer Cell, 2018; 33(4):649-663.
[3] Abou-Alfa GK, Lau G, Kudo M, et al. Tremelimumab plus durvalumab in unresectable hepatocellular carcinoma. NEJM Evidence, 2022; 1(8): EVIDoa2100070.
[4] Yau T, Galle PR, Decaens T, et al. Nivolumab plus ipilimumab versus lenvatinib or sorafenib as first-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma (CheckMate 9DW): an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet. 2025;405(10492):1851-1864.

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审批号：CN-190679 过期日期：2027-09-01

责任编辑：肿瘤资讯-Linda
排版编辑：肿瘤资讯-Ade