慢性淋巴细胞白血病（CLL）和套细胞淋巴瘤（MCL）都可从BTK抑制剂治疗中获益，但两者的耐药生物学并不相同。CLL中，BTK C481S与PLCG2变异构成经典获得性耐药路径；MCL中C481S仅见于少数复发病例，更常见的是PI3K-AKT-mTOR与整合素β1互激活、非经典NF-κB通路异常及SWI/SNF复合体缺陷等通路级改变。后者还可上调BCL-xL，影响BCL-2抑制剂敏感性。理解这种差异，有助于解释为何MCL的BTK抑制剂后治疗需要同时考虑同靶点迭代和机制转换。
本期速览
MCL中BTK C481S并非主导耐药机制：只能表述为罕见或见于少数病例，缺少可靠的总体频率。
耐药更常发生在通路层面：肿瘤微环境可驱动PI3K-AKT-mTOR与整合素β1相互激活，绕过BTK抑制。
基因异常呈多点分布：TRAF3、BIRC3等非经典NF-κB通路异常以及SWI/SNF复合体缺陷与原发或获得性耐药相关。
BCL-2轴具有机制独立性，但也会受BCL-xL和MCL-1影响：换靶点并不等于不存在新的耐药。
Part 1. CLL的经典模型为何不能直接移植到MCL
共价BTK抑制剂通过C481位点与BTK不可逆结合。在CLL中，治疗选择压力可富集BTK C481S变异，使药物由不可逆结合变为较弱的可逆作用；PLCG2激活性变异则可在BTK下游继续传递信号。这个模型因可重复检测、与临床进展相关而被广泛采用。
MCL虽然也依赖B细胞受体信号，但BTK C481S在临床耐药样本中并不常见。长期药物暴露的细胞模型亦未稳定复现CLL式的C481S或PLCG2主导模式[1]。现有文献缺少可用于人群估计的确切频率，因此只能写“罕见”或“仅见于少数病例”，不应编造百分比。
差异可能与MCL的基因背景、淋巴结微环境、细胞周期驱动及较高的基因组不稳定性有关。MCL细胞不必通过修改单一药物结合位点就能绕开BTK，而可重编程整个激酶网络或改变对抗凋亡蛋白的依赖。
Part 2.微环境驱动的旁路信号是MCL的重要特征
Zhao等通过细胞与动物模型提出，MCL细胞和肿瘤微环境之间的动态反馈可导致激酶组适应性重编程。PI3K-AKT-mTOR与整合素β1信号形成相互增强的正反馈，使细胞在BTK受抑制时仍维持黏附、代谢和生存[1]。
这一发现解释了部分患者未出现BTK位点变异却发生临床耐药，也提示淋巴结和骨髓微环境中的药物反应可能与外周血不同。单次外周血测序未检出C481S，不能因此断言不存在耐药生物学。
非经典NF-κB通路是另一条路径。TRAF2、TRAF3、BIRC3等负调控因子失活可导致NIK积累和持续NF-κB激活。部分伊布替尼无应答MCL中可见TRAF3或BIRC3异常，规划资料约为15%，但样本和定义不同，不宜作为所有患者的流行率[2]。
Part 3. SWI/SNF缺陷把信号耐药连接到凋亡耐药
伊布替尼联合维奈克拉研究的动态分子监测发现，9p21.1～24.3缺失和/或SWI/SNF染色质重塑复合体相关基因变异见于所有原发耐药者，并见于约三分之二后续复发者[3]。样本量有限，但机制验证提供了重要解释：SWI/SNF受损可上调BCL2L1，增加BCL-xL表达。
BCL-xL可结合并封存促凋亡蛋白，使细胞即使在BCL-2被抑制后仍能存活。MCL对维奈克拉等BCL-2抑制剂的耐药因此更常被解释为抗凋亡蛋白依赖转换，而不是照搬CLL中的BCL2 G101V或D103Y位点模型。MCL中这些BCL2变异的可靠频率尚无充分数据。
维奈克拉单药在BTK抑制剂后真实世界MCL中的总缓解率（ORR）约40%，中位无进展生存期（PFS）约3.7个月[4]。这说明BCL-2轴具有临床活性，但单药并不能覆盖全部耐药机制。联合BTK抑制、CD20抗体或其他凋亡调控策略的理论基础，正来自对旁路信号与抗凋亡冗余的认识。
Part 4.机制差异如何转化为治疗选择
第一种选择是在BTK靶点内迭代。非共价或双重结合BTK抑制剂可覆盖部分C481、T474或L528相关改变，也可用于既往共价BTK抑制剂不耐受者。但如果耐药由微环境旁路或广泛激酶重编程驱动，继续抑制BTK未必足够。
第二种选择是转向BCL-2。索托克拉注册研究中全部患者既往接受过BTK抑制剂，ORR为52.4%，中位DOR为15.8个月[5]。这与BCL-2轴不依赖BTK C481状态的机制相符，但单臂临床结果不能证明每位患者的反应都由特定耐药通路所致。
第三种选择是进一步转换至T细胞重定向或细胞治疗。双特异性抗体与嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗绕过B细胞内的BTK和BCL-2信号，以免疫效应细胞杀伤肿瘤。其局限则转为细胞因子释放综合征（CRS）、感染、制备时间和中心能力。机制上“更远”的治疗并不自动更优，而是适用于不同的进展速度和患者条件。
临床测序有助于识别TP53、BTK及其他高危异常，但当前MCL尚缺乏可依据单个耐药突变选择所有后续药物的成熟算法。最可靠的信息仍来自失败类型、疾病速度、既往暴露和可实施的治疗条件。
若条件允许，进展时重新活检和分子检测可帮助区分原病进展、组织学转化与第二肿瘤。其结果更适合用于临床试验匹配和风险判断，而不是在证据不足时自行推导用药敏感性。
在治疗讨论中，“未检出C481S”尤其不能被解释为原BTK抑制剂仍然有效。药物失败是临床事实，测序只能尝试解释原因。相反，检出某个BTK位点变异也不保证换用新型BTK抑制剂必然缓解，因为同一患者可同时存在旁路激活、TP53异常和抗凋亡蛋白依赖转换。
动态取样或液体活检未来可能描述不同克隆在治疗压力下的消长，但目前多数数据来自小队列和转化研究。临床可据此理解“为什么会耐药”，却不宜将尚未验证的分子组合直接变成常规处方规则。现阶段，耐药机制最大的现实意义是提醒医生避免只在同一通路内连续换药，并为换机制或进入临床试验提供理论依据。
治疗失败后还应核对依从性、药物相互作用和实际暴露。表面上的“生物学耐药”有时可能包含漏服、强效酶诱导剂或剂量中断的影响。只有排除这些可逆因素，机制推断才更可信。
对快速进展患者，等待复杂分子报告不应延误治疗。可以在启动临床可及的换机制方案同时完成取样，把结果用于后续试验匹配。检测应服务治疗节奏，而不是成为新的等待步骤。
小结
MCL的BTK抑制剂耐药不能用CLL的C481S模式概括。少数患者可出现BTK位点改变，但更具代表性的是PI3K-AKT-mTOR与整合素β1互激活、非经典NF-κB异常和SWI/SNF缺陷等通路级适应。SWI/SNF相关BCL-xL上调又将BTK耐药与凋亡耐药连接起来。
因此，BTK抑制剂后治疗需要同时保留两种思路：改变BTK结合方式，或转换至BCL-2及免疫治疗。索托克拉在全部BTK抑制剂经治人群中的临床活性支持机制转换，但并不意味着不存在BCL-2耐药。把生物学差异写清楚，比简单比较不同试验的ORR更有助于临床排序。
[1] Zhao X, Lwin T, Silva A, et al. Unification of de novo and acquired ibrutinib resistance in MCL. Nat Commun. 2017;8:14920.
[2] Rahal R, Frick M, Romero R, et al. Pharmacological and genomic profiling identifies NF-κB-targeted treatment strategies for MCL. Nat Med. 2014;20:87-92.
[3] Agarwal R, Chan YC, Tam CS, et al. Dynamic molecular monitoring reveals that SWI-SNF mutations mediate resistance to ibrutinib plus venetoclax in mantle cell lymphoma. Nat Med. 2019;25(1):119-129.
[4] Eyre TA, Walter HS, Iyengar S, et al. Efficacy of venetoclax monotherapy in patients with R/R MCL after BTK inhibitor therapy. Haematologica. 2019;104:e68-e71.
[5] Eyre TA, Song Y, Hermine O, et al. Phase I/II study of sonrotoclax (BGB-11417) monotherapy in patients with mantle cell lymphoma previously treated with anti-CD20 therapy and a Bruton tyrosine kinase inhibitor. J Clin Oncol. 2026;44(23):2233-2243.
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