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调节性T细胞CTLA-4依赖性免疫抑制在肝细胞癌微环境中的作用及靶向逆转策略

08月31日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

调节性T细胞（Treg）的异常浸润是不可切除肝细胞癌（uHCC）肿瘤微环境维持高强度免疫抑制及免疫逃逸的核心机制之一。CTLA-4作为Treg表面高表达的经典功能性受体，在介导转胞吞作用、清除抗原呈递细胞（APC）表面的共刺激配体以及限制效应T细胞活化中发挥关键作用。本文系统剖析Treg在uHCC中的多重免疫抑制分子途径，深入阐述CTLA-4如何作为分子“抓手”调控Treg的功能输出，并探讨抗CTLA-4单抗（曲麦利尤单抗和伊匹木单抗）在逆转Treg介导的抑制状态、改善效应T细胞/调节性T细胞（Teff/Treg）比例中的细胞免疫学效应。此外，以HIMALAYA研究确立的STRIDE方案（曲麦利尤单抗联合PD-L1单抗度伐利尤单抗）及CheckMate 9DW确立的伊匹木单抗联合PD-1单抗纳武利尤单抗为临床锚点，本文进一步剖析抗CTLA-4与抗PD-（L）1的双重阻断如何在“APC共刺激恢复”与“效应细胞耗竭解除”两个时空维度形成协同，为uHCC一线双免疫联合治疗提供从分子交互到临床转化层面的全新视角。

肝细胞癌微环境中的调节性T细胞（Treg）浸润与免疫耐受

在原发性肝癌中，慢性炎症、纤维化及肿瘤代谢产物的蓄积共同塑造了促肿瘤的免疫抑制微环境。其中，CD4⁺CD25⁺Foxp3⁺调节性T细胞是该微环境中最主要的免疫抑制效应细胞群。临床病理学研究表明，在不可切除或晚期肝细胞癌患者的癌组织及癌旁浸润区，Treg的比例和绝对数量均显著高于健康对照及良性肝脏疾病患者^[1]。这些高表达Foxp3的Treg通过主动抑制CD8⁺细胞毒性T细胞和自然杀伤细胞的增殖与活化，直接导致机体抗肿瘤免疫应答失效。因此，在不可切除肝细胞癌（uHCC）的免疫治疗中，如何有效解除Treg对微环境的抑制，已成为提高治疗响应率的关键瓶颈之一。

Treg介导免疫抑制的多重分子屏障

在uHCC微环境中，Treg通过以下生化及细胞途径实施抑制功能^{[1, 2]}：

抑制性可溶因子的分泌：Treg高表达并分泌转化生长因子-β、白细胞介素-10和白细胞介素-35，这些因子可直接下调APC的成熟度，并阻断效应T细胞（Teff）合成干扰素-γ（IFN-γ）及IL-2等激活因子。
代谢途径的竞争性剥夺：Treg组成性高表达高亲和力IL-2受体复合物（CD25），在微环境中与Teff竞争性摄取稀缺的IL-2，导致Teff发生代谢障碍并加速凋亡。同时，Treg表面表达CD39和CD73外切酶，可将胞外促炎性ATP降解为强抑制性的单磷酸腺苷及腺苷，通过激活腺苷酸环化酶、升高胞内环磷酸腺苷（cAMP）水平来转导强效的抑制信号。
细胞接触依赖性抑制：这是一类高度精准的物理性抑制方式，主要由Treg表面高表达的CTLA-4分子与APC上的CD80/CD86结合而介导。

Treg的多重免疫抑制机制

CTLA-4介导的转胞吞作用及其对共刺激信号的剥夺

CTLA-4对于Treg抑制功能的维持不可或缺。在Treg表面，CTLA-4呈现不依赖于急性免疫激活信号的组成性高表达状态^[1]。在细胞接触抑制中，CTLA-4充当了Treg的“分子抓手”：Treg通过其表面的CTLA-4结合APC表面的CD80和CD86，亲和力较效应T细胞表面的CD28高出数倍至数十倍^[2]。这种高亲和力结合不仅空间上阻碍了CD28信号的接入，更重要的是触发了转胞吞作用——Treg表面的CTLA-4在结合CD80/CD86后，通过CTLA-4介导的转胞吞作用（即内吞性剥夺），将这些配体从APC膜上清除并转运至Treg胞内进行溶酶体降解^{[1, 3]}。该降解过程使APC表面共刺激分子密度急剧下降，导致随后接触的CD8⁺和CD4⁺ T细胞因缺乏CD28共刺激信号而进入长期无应答（anergy）或凋亡状态。

抗CTLA-4抗体对Treg功能的分子阻断及其与抗PD-（L）1的时空协同免疫重塑

在HIMALAYA研究^[4]采用的STRIDE方案（单次高负荷剂量曲麦利尤单抗联合定期度伐利尤单抗）、以及CheckMate 9DW研究^[5]采用的伊匹木单抗联合纳武利尤单抗方案中，曲麦利尤单抗和伊匹木单抗的加入可有效打断上述由Treg表面CTLA-4介导的抑制轴。抗CTLA-4单抗特异性阻断CTLA-4与CD80/CD86的物理结合，不仅防止共刺激信号被竞争性剥夺，同时抑制Treg对APC表面配体的转胞吞降解^[1,6]。由此，APC得以维持细胞表面CD80/CD86的正常密度，从而向新接触的CD8⁺效应T细胞提供完整的“第二激活信号”，促使其分化为具有抗肿瘤活性的效应表型。

更为重要的是，CTLA-4/PD-（L）1双免联合方案的精妙之处在于这两条不同通道的免疫检查点抑制剂在功能层面的时空互补。CTLA-4单抗在抗原呈递“启动期”解除了Treg通过CTLA-4对APC施加的抑制信号，恢复CD28共刺激通路的可用性；而PD-（L）1单抗则通过阻断PD-1/PD-L1相互作用，直接解除肿瘤微环境中已活化效应T细胞表面的PD-（L）1介导的耗竭信号，在“效应执行期”巩固CD8⁺T细胞对肿瘤抗原的持续性杀伤功能^[3]。两者分别从“挽救共刺激”与“解除耗竭”两个非冗余的检查点维度形成协同，共同将局部的免疫天平从抑制性状态推向激活方向。

曲麦利尤单抗和伊匹木单抗因分属不同的IgG亚型而存在一些机制上的差异：IgG1型伊匹木单抗在阻断CTLA-4与配体结合时，可结合激活型Fcγ受体，介导ADCC效应，在特异性耗竭肿瘤浸润高表达 CTLA-4 的 Treg的同时，也因较强的Fc效应功能可能对外周Treg造成非特异性清除；IgG2亚型抗体曲麦利尤单抗则弱化了Fc依赖的非特异性Treg清除效应，主要通过高亲和力阻断CTLA-4与其配体的结合，直接解除Treg对APC共刺激信号通路的“钳制”效应，从而优化了CTLA-4抑制剂的获益-风险平衡 ^[1,6,7]。

与此同时，值得特别指出的是，度伐利尤单抗和纳武利尤单抗在阻断PD-1/PD-L1通路时虽能有效恢复效应T细胞的杀伤功能，但PD-1同样在Treg上同样发挥负调控作用，因此PD-1/PD-L1阻断在理论上可能增强Treg的抑制功能；然而在CTLA-4/PD-（L）1双免联合方案中，CTLA-4抗体对Treg功能的直接抑制或清除作用可有效抵消这一潜在效应^[8]。这一双重轴的协同干预最终提高了uHCC肿瘤局部Teff/Treg比值，有效恢复局部抗肿瘤免疫监视功能，为双免方案相较于TKI单药所取得的总生存期（OS）获益提供了深层细胞免疫学解释。

结论

Treg细胞在晚期或不可切除肝细胞癌的局部微环境免疫逃逸中占据关键的生态位。其表面的CTLA-4通过转胞吞作用剥夺APC表面的共刺激配体，是从上游切断效应T细胞活化的主要机制。靶向CTLA-4通路的逆转效应，其核心意义不仅在于恢复常规T细胞的共刺激信号，更在于打破了Treg对整个微环境抗原呈递环节的压制。而以HIMALAYA和CheckMate 9DW研究为代表的临床成功实践，则从生存获益的终点层面有力印证了上述协同效应，即抗CTLA-4与抗PD-（L）1联合能够分别在“抗原呈递启动”与“效应细胞杀伤执行”两个免疫应答阶段形成时空协同。这种双检查点、双时相的互补性干预，为我们在分子与细胞交互层面深度理解双免疫联合方案在uHCC一线治疗中的卓越疗效提供了坚实的理论基础。

参考文献

[1] Togashi Y, Shitara K, Nishikawa H. Regulatory T cells in cancer immunosuppression — implications for anticancer therapy. Nat Rev Clin Oncol. 2019;16(6):356-371.
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[8] Aoki T, Kudo M, Ueshima K, et al. Incidence of Hyper Progressive Disease in Combination Immunotherapy and Anti-Programmed Cell Death Protein 1/Programmed Death-Ligand 1 Monotherapy for Unresectable Hepatocellular Carcinoma. Liver Cancer. 2023;13(1):56-69. Published 2023 May 11.

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审批编号：CN-189516
过期日期：2027-08-18

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