肝脏特殊的解剖与血供结构，赋予了肝细胞癌（HCC）天然的生理性免疫耐受特性。因此，在不可切除肝细胞癌（uHCC）的一线治疗中，破解局部的免疫逃逸是突破生存瓶颈的核心。目前，基于 HIMALAYA 研究的STRIDE方案（曲麦利尤单抗联合度伐利尤单抗）以及 CheckMate 9DW 研究的伊匹木单抗联合纳武利尤单抗方案已在中国获批，开创了双免治疗的新格局。这两类方案依托CTLA-4和PD-（L）1通路的双重阻断，在空间维度（肿瘤引流淋巴结与肿瘤局部微环境）和时间维度（一过性免疫激活与持续性通路封锁）上，成功构建了高密度的时空免疫应答协同。本文深入剖析肝脏的免疫调节特征，结合基础免疫学与临床研究证据，系统论述CTLA-4/PD-（L）1双免方案在空间区隔和时间序列上协同发挥作用、克服“肝性免疫耐受”的动态机制。
肝脏免疫耐受特征对系统免疫治疗的制约
肝脏是人体唯一接受双重血供的代谢器官，不仅接受来自肝动脉的含氧血，更通过门静脉接受大量来自肠道、富含外源性非致病性抗原的静脉血。为防止频繁触发不必要的全身性炎性反应，肝脏在生理演化中形成了独特的“肝性免疫耐受”机制[1]。
在肝脏微环境内，肝窦内皮细胞（LSEC）、库普弗细胞（Kupffer cell）作为常驻抗原呈递细胞（APC），而肝星状细胞（HSC）虽非高效的专职APC，却通过分泌高水平的转化生长因子-β（TGF-β）及IL-10等途径参与免疫调节[1]。同时，该微环境中富集了大量的调节性T细胞（Treg）及髓系来源抑制细胞（MDSC），使得进入肝脏的效应淋巴细胞极易发生主动耗竭[1,2]。不同肝病背景（如代谢功能障碍相关脂肪性肝炎、病毒性肝炎）下的免疫耐受机制存在差异，进一步增加了单一免疫疗法的困难[2]。在这种独特的抗原呈递屏障和高度免疫钝化的背景下，uHCC患者接受单一免疫疗法难以实现大范围的治疗响应，亟需在空间和时间尺度上具有高度协同性的系统治疗方案。
空间区隔定位：次级淋巴组织启动与肿瘤微环境效应阶段的协同
抗肿瘤T细胞反应并非在肿瘤内部单独完成，而是跨越多个空间解剖位置的序列分子事件。CTLA-4/PD-（L）1双免方案的分子靶向性在解剖学空间上呈现出互补性：
次级淋巴器官（引流淋巴结空间）中的起始动员：此解剖部位是免疫系统识别肿瘤抗原、初始T细胞增殖的起点。曲麦利尤单抗或伊匹木单抗在此实现双重免疫重启：一方面，阻断CTLA-4与CD28竞争结合CD80/CD86，恢复共刺激信号，驱动树突状细胞介导的T细胞多克隆扩增[3, 4]；另一方面，通过Fc段介导的ADCC效应，清除高表达CTLA-4的Treg细胞[4]。这种“去共抑制”与“去抑制细胞”的协同作用，从源头上逆转了肝脏固有的免疫耐受屏障，为后续效应T细胞的迁徙与功能执行奠定基础。
肿瘤实质及微环境（肿瘤病灶局部空间）中的功能执行：被动员的效应T细胞通过体循环迁徙、浸润至uHCC病灶局部。这些效应细胞在接触肿瘤实质时，会遭遇肿瘤细胞高表达PD-L1的抑制。此时，度伐利尤单抗（阻断 PD-L1）或纳武利尤单抗（阻断 PD-1）在肿瘤原位发挥阻断作用，靶向阻止PD-1/PD-L1通路向下游转导抑制性信号[5]。这种空间接力策略不仅增加了肿瘤内部浸润效应淋巴细胞的密度，更在外周前线保障了其释放细胞因子及杀伤因子的执行效率。
时间序列调节：一过性免疫启动与持续性检查点封锁的配伍效应
除了空间定位的精细互补，目前临床获批的两大双免方案在时间序列和剂量配伍上采取了不同的动力学策略，均旨在最大化免疫激活的同时保障安全性。
单次高剂量启动与长程维持（STRIDE方案）
初始周期（第1天）的一过性强应答：在治疗第 1 天（Day 1），通过单次注入高剂量（300 mg）的曲麦利尤单抗，迅速突破免疫系统的 CTLA-4 阻断阈值。这种“一过性”的强信号刺激能够在短时间内高效动员新一代 T 细胞克隆。此后停用曲麦利尤单抗，允许其在体内逐渐清除，降低了外周免疫稳态被长期扰动的风险。药效学分析证实，STRIDE方案在治疗第 15 天诱导了最高水平的增殖性CD8+Ki67+ T细胞扩增，且CD8+ T细胞的早期扩增与治疗反应相关[6]。
长程维持阶段的持续性解抑：首个周期后，每4周一次的常规剂量度伐利尤单抗维持治疗承担了时间轴上的主导任务。被CTLA-4阻断所调遣出的新一代抗原特异性T细胞，其活性与效应功能在长程时段内受到度伐利尤单抗的持续保护，极大地延长了效应细胞发挥功能的作用窗口。HIMALAYA研究预设的分段风险比（HR）分析显示，STRIDE方案对比索拉非尼在治疗9个月前的HR为0.87（95%CI 0.68～1.11），而9个月后HR降至0.70（95%CI 0.56～0.89），提示其免疫效应具有延迟但持续的特征[5]。
3.2 周期性高剂量联合与阶梯式维持（伊匹木单抗+纳武利尤单抗模式）
多周期强化诱导：与单次强启动不同， CheckMate 9DW 研究采用的“伊匹木单抗3 mg/kg + 纳武利尤单抗1 mg/kg”方案，通过每 3 周一次（最多4个周期）的高剂量抗 CTLA-4 联合抗 PD-1 刺激，在早期阶段对外周及肿瘤局部施加高强度的双重阻断。这种持续多周期的强烈动员，旨在最大程度提高治疗早期的客观缓解率（ORR）和深度缓解率[7]。
后续单药维持：在完成诱导期后，接续纳武利尤单抗单药维持治疗（每 2 周 240mg 或每 4 周 480mg），维持长期的抗肿瘤免疫应答[7]。
克服肝性耐受与产生持久抗肿瘤免疫记忆的机制证据
在针对 uHCC 一线治疗的 III 期临床研究中，两类双免方案均展示出了解除免疫抑制、带来长久生存获益的潜力：
HIMALAYA 研究（STRIDE 方案）：STRIDE方案相较于传统标准一线治疗药物索拉非尼，显著延长了患者总生存期（OS，HR=0.78，P=0.0035），3 年和6年总生存（OS）率分别达到30.7%和17.1%，优于索拉非尼的20.2%和8.9%，生存曲线显现出明确的“长尾”平台期效应[5,8]。
CheckMate 9DW 研究：伊匹木单抗+纳武利尤单抗方案同样展现出显著优于对照组（索拉非尼/仑伐替尼）的OS改善（HR=0.79，P=0.018），36个月OS率为38% vs. 24%，4年OS率为31% vs 18%[7,9]。
从肿瘤免疫动力学角度分析，这种持续生存获益的“长尾效应”有赖于长效记忆性T细胞群体的建立。基础免疫学研究提示，抗CTLA-4与抗PD-1疗法驱动了不同的细胞机制：CTLA-4 阻断能够诱导 ICOS+ Th1样CD4+效应T细胞以及耗竭样CD8+ T 细胞的扩增，而抗 PD-1/PD-L1 则主要扩增特定的耗竭样 CD8+ T细胞亚群[4]。
在治疗初期提供强有力的 CTLA-4 阻断（无论是 STRIDE 的单次高剂量爆发，还是伊匹木单抗+纳武利尤单抗的多周期高强度诱导），都是效应T细胞后期向记忆细胞亚群有效分化的关键前提。这些记忆细胞在此后 PD-1/PD-L1 单抗的长程维持下，能够克服肝脏复杂的抑制性微环境，发挥长期的抗肿瘤免疫作用。
小结
肝脏由于其生理性多重暴露特征，天然倾向于维持免疫耐受状态，构成以免疫抑制为主导的微环境。针对uHCC一线治疗的STRIDE方案与CheckMate 9DW方案不仅打破了这一阻碍，更通过将抗CTLA-4在引流淋巴结中的初始克隆扩增效应与抗PD-（L）1在肿瘤局部的持续解除抑制效应有机融合。
无论是以 STRIDE 为代表的“单次强启动、长程单药维持”，还是以伊匹木单抗+纳武利尤单抗为代表的“早期高强度联合诱导、后期阶梯维持”，两类双免方案均在空间（外周引流区与靶组织实质）及时间（阶段性激活与长期维持）尺度上实现了高度的协同调节，有效克服了肝性免疫耐受，在重建长效抗肿瘤免疫记忆的同时，为晚期肝细胞癌患者带来了跨越性的生存获益。考虑到不同肝病背景下免疫耐受的异质性，未来仍需基于患者病因及生物标志物开展个体化的联合策略探索。
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[9] Galle PR, Sangro B, Decaens T, et al. Nivolumab plus ipilimumab vs lenvatinib or sorafenib as first-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma (HCC): 4-year follow-up of CheckMate 9DW. 2026 ASCO GI, LBA479.
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