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沈琳教授&鲁智豪教授团队揭示NOTCH1突变预测PD-1单抗疗效新路径：助力食管鳞癌免疫治疗精准分层

07月10日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在免疫治疗不断改变食管癌治疗格局的当下，精准识别真正获益人群成为临床亟需突破的难题。近日，北京大学肿瘤医院沈琳教授团队在Journal of Clinical Oncology发表重要研究，首次提出NOTCH1突变可作为PD-1单抗治疗食管鳞癌的潜在疗效预测标志物，为免疫治疗的精准分层提供了新方向。

围绕这一研究成果，【肿瘤资讯】特别采访了该研究的通讯作者和第一作者——沈琳教授及其团队的鲁智豪教授，深入解读研究设计思路、机制发现及未来临床转化的前景。

本期特邀专家——沈琳教授

沈琳教授

北京大学肿瘤医院

北京学者、北京市突出贡献专家、国家重点研发计划慢病专项首席科学家
消化肿瘤内科主任、I期临床病区主任
实体瘤细胞与基因治疗北京市重点实验室主任
历任北京大学肿瘤医院副院长、北京市肿瘤防治研究所副所长
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会首届主任委员
中国临床肿瘤学会临床研究专家委员会前任主任委员
中国临床肿瘤学会胃癌专家委员会主任委员
中国临床肿瘤学会食管癌专家委员会副主任委员
中国女医师协会副会长、临床肿瘤专业委会主任委员
长期致力于消化道肿瘤精准治疗与转化研究、抗肿瘤新药临床研究

本期特邀专家——鲁智豪教授

鲁智豪教授

北京大学肿瘤医院

消化肿瘤内科，主任医师、教授、博士生导师、北京大学肿瘤学博士
美国Johns Hopkins医院肿瘤学博士后
国家级重点青年人才
北京市医管局“青苗”人才
《肿瘤综合治疗电子杂志》编辑部主任
2020年“人民好医生·金山茶花计划”杰出贡献奖（食管癌领域）
北京癌症防治学会食管癌专业委员会副主任委员
北京癌症防治学会食管癌青年委员会主任委员
中国抗癌协会肿瘤精准治疗委员会委员
中国抗癌协会食管癌专业委员会青年委员

从全组学筛查到机制验证：NOTCH1突变脱颖而出

沈琳教授：在食管癌的治疗中，免疫治疗已从二线推进到一线并深刻改变了临床实践。但在临床上，我们发现未经筛选的患者接受PD-1单抗治疗的有效率仅为15%~18%，这表明我们需要寻找有效的生物标志物来筛选获益人群。虽然既往研究探索了多种基因改变或其他标志物，但其预测相关性均不理想。

有鉴于此，我们决心基于RATIONALE-302全球患者队列开展转化研究。需要强调的是，本研究并未预设特定基因作为候选标志物，而是对治疗前的肿瘤标本进行了多组学检测，包括全外显子组测序和转录组测序，系统评估基因变异与临床疗效之间的关系。在多变量回归模型中，NOTCH1突变在众多基因中表现出最强的预测价值，与替雷利珠单抗治疗后的总生存期（OS）延长及客观缓解率（ORR）提高显著相关。

具体而言，携带NOTCH1突变的患者，接受替雷利珠单抗二线治疗的中位OS达到18.4个月，甚至超过了既往研究一线治疗的结果。但这类患者对化疗的反应较差，中位OS仅5.3个月，免疫治疗较化疗降低死亡风险65%（HR=0.35）。而在NOTCH1野生型的患者，OS的HR值为0.81。客观缓解率（ORR）方面，NOTCH1野生型患者替雷利珠单抗组与化疗组相似（18% vs 16%），而NOTCH1突变患者替雷利珠单抗组远高于化疗组（33% vs 8%）。这表明，NOTCH1突变患者对化疗反应不佳，而对替雷利珠单抗单药治疗高度敏感，ORR超过化疗组的4倍。此外，NOTCH1突变患者替雷利珠单抗组PFS也有获益趋势，HR为0.71，而野生型无获益，HR为0.94。以上结果表明，单一的NOTCH1突变状态就能显著影响临床疗效。

关于NOTCH1功能的内在机制，鲁志豪教授带领团队通过动物实验结合单细胞转录组技术进行了深入探索，发现NOTCH1突变调控着肿瘤微环境（TME）。在NOTCH1突变患者中，免疫微环境内抑制性的T细胞相对较少，这为NOTCH1突变成为PD-1免疫治疗可靠的预测标志物提供了理论基础。

总之，我们的研究经历了从临床发现、分子筛选、机制验证到动物模型功能确认的完整转化医学闭环，体现了基础与临床的紧密结合。

未来，我们计划聚焦NOTCH1突变人群，探索在免疫联合化疗成为食管癌标准一线治疗的背景下，单药免疫治疗是否具有同等或更优的疗效。这代表着一种“减法”策略——让患者更安全地接受更具靶向性的治疗，替代联合治疗，从而降低不良反应。这是我们的目标方向。

免疫微环境重塑者：NOTCH1突变激活T细胞、降低免疫抑制

鲁智豪教授：我们认为NOTCH1突变在肿瘤免疫微环境中发挥的是一种“免疫激活”的调控作用。NOTCH1突变通过多层面重塑TME，其核心机制在于激活I型干扰素（IFN-I）信号通路，增强抗肿瘤免疫应答。我们的研究发现，NOTCH1突变肿瘤组织中，IFN-I相关基因表达显著上调，提示免疫激活状态增强，有利于T细胞介导的免疫杀伤。同时，免疫抑制相关细胞（如B细胞、中性粒细胞、M2型巨噬细胞等）在NOTCH1突变样本中的浸润水平明显下降，降低了肿瘤对免疫治疗的抵抗。

小鼠模型实验进一步证实，NOTCH1敲低后，CD8+细胞毒T细胞比例增加，肿瘤生长受抑，抗PD-1治疗效果增强，抑制性巨噬细胞亚群减少，表明NOTCH1突变有助于“解锁”免疫抑制微环境，从而使患者对替雷利珠单抗更加敏感。

这些机制提示，NOTCH1突变不仅是分子标志物，更是调控肿瘤免疫微环境、影响免疫治疗反应的关键因子。

超越PD-L1与TMB：NOTCH1突变独立预测免疫治疗疗效

鲁智豪教授：我们的研究显示，NOTCH1突变在PD-L1表达低（<10%）或TMB较低（<10mut/Mb）的患者中，依然能够显著预测替雷利珠单抗的疗效获益，提示其预测价值独立于传统生物标志物。在上述亚组中，NOTCH1突变患者的生存风险（HR）分别为0.51和0.38，均显著优于野生型，显示出良好的预后指示作用。

更重要的是，NOTCH1突变和PD-L1表达联合使用时，可以进一步扩大获益人群，即“只要有一个阳性指标”，患者生存期就明显延长。

因此，NOTCH1突变不仅是PD-L1/TMB的有力补充，更有潜力成为免疫治疗患者筛选体系中的核心一环。

精准“减法”治疗：NOTCH1突变人群或能免于化疗

沈琳教授：尽管目前的研究结果来自前瞻性队列，但由于分析本质上是回顾性的，因此仍需通过前瞻性随机对照试验加以验证。我们计划在未来针对NOTCH1突变人群开展一项前瞻性研究，比较PD-1单抗单药与PD-1单抗联合化疗的疗效。若单药治疗在该人群中可达到与联合化疗相近的疗效，将为食管癌一线免疫治疗策略提供“去化疗”的可能，从而在确保疗效的前提下降低毒副反应和治疗负担，提升患者生活质量与治疗依从性。更为重要的是，这将标志着食管癌一线免疫治疗实现精准分层，推动真正意义上的个体化治疗。这也是当前免疫治疗领域亟待突破的关键问题，我们对此充满期待。

机制验证助推新策略：NOTCH1靶向+PD-1抗体联合治疗可期

鲁智豪教授：我们的动物实验和单细胞转录组验证显示，NOTCH1基因敲低可增强肿瘤微环境的免疫激活，提升抗PD-1治疗反应，这为“NOTCH1通路+免疫治疗”联合策略提供了理论基础。未来可考虑开发针对NOTCH1通路的靶向药物，与PD-1抗体联合应用，以实现免疫增强作用。这种联合策略尤其适用于NOTCH1野生型或表达活跃的患者人群，有望提升免疫治疗的应答率和持久性。同时，这一联合策略有望突破部分患者对免疫治疗的耐药瓶颈，成为下一阶段临床研究和药物开发的重要方向。

从单癌种到篮式设计：NOTCH1突变临床转化应用正全面推进

沈琳教授：我们计划以食管癌患者为主要研究人群，构建前瞻性研究队列，同时也将拓展至其他瘤种中携带NOTCH1突变的患者群体，开展相关探索。前期研究发现，除食管癌外，胃癌中亦存在一定比例的NOTCH1突变。鉴于该突变在食管鳞癌中的发生率约为20%，我们希望进一步明确其在胃癌及其他肿瘤中的分布情况及生物学特征。未来，我们拟采用类似“篮式试验”的设计，筛选不同瘤种中携带NOTCH1突变的患者，评估PD-1单药与联合治疗在这一人群中的疗效表现。若研究结果积极，将有望推动PD-1单抗治疗向更加精准和个体化方向发展，在保障疗效的同时，显著改善患者的治疗体验与生活质量。

当然，这一研究的顺利推进，离不开全国多中心专家的广泛参与和协作。同时，我们也非常希望能够获得药企的有力支持，特别是在药物供应方面提供保障。我们目前已启动研究方案的设计工作，并正在积极收集其他瘤种中NOTCH1突变相关的基础数据，力争今年内启动这项研究。我们对此充满信心和期待。

责任编辑：肿瘤资讯-Linda
排版编辑：肿瘤资讯-王俊澔