首页 > 文章详情

Cell Metab | 乳酸“指挥”施万细胞，沈柏用团队揭示糖尿病相关胰腺癌免疫逃逸机制！瑞舒伐他汀有望成为新克星

08月13日

来源：BioArt

糖尿病与胰腺癌，这两个看似独立的疾病，其实存在着千丝万缕的联系。糖尿病患者不仅患胰腺癌的风险更高，而且一旦罹患，其肿瘤往往进展更快、预后更差，对现有治疗的反应也更弱。背后的机制一直是个未解之谜。

2025年8月12日，瑞金医院胰腺外科沈柏用教授团队和符达教授团队，与南开大学生命科学学院孙宝发教授在Cell Metabolism在线发表了题为"Tumor-Associated Schwann Cell Remodeling under Metabolic Stress via Lactate Sensing Orchestrates PDAC Development" 的研究论文，揭示了糖尿病相关胰腺癌（DPC）免疫逃逸的关键机制——“乳酸-METTL16”轴，并发现临床常用降脂药瑞舒伐他汀可作为潜在METTL16抑制剂，大幅提升免疫治疗疗效。

糖尿病，让肿瘤更“凶”。研究团队分析了近百例患者样本，发现糖尿病状态下，血糖越高，胰腺癌肿瘤越大、进展越快、预后越差。动物模型也证实了这一点——糖尿病显著加速了胰腺癌的发生发展。代谢组学分析显示，糖尿病相关胰腺癌组织和血液中的乳酸水平明显升高，且与血糖呈正相关。更重要的是，清除乳酸可延缓肿瘤进展，而补充外源乳酸则让肿瘤“卷土重来”。这表明乳酸是糖尿病微环境中推动肿瘤恶化的重要信号分子。

乳酸如何“操纵”免疫系统？单细胞测序揭示，在糖尿病相关胰腺癌中，肿瘤相关施万细胞（TAS）数量明显增加，尤其是一个“METTL16⁺CD276⁺NECTIN2⁺”的特殊亚群。这类细胞与CD8⁺ T细胞功能衰竭密切相关——它们让免疫系统“看得到肿瘤，却打不动”。

机制研究表明，高乳酸通过特定转运蛋白进入施万细胞，与RNA甲基转移酶 METTL16 结合，改变其修饰状态，从而稳定某些转录因子，驱动免疫抑制分子 CD276 和 NECTIN2 高度表达。这会直接削弱CD8⁺ T细胞的杀伤力，导致PD-1免疫治疗效果下降。

药物干预的惊喜发现，在缺乏专用METTL16抑制剂的情况下，团队利用基因沉默和动物实验证明，降低施万细胞的METTL16水平，能显著提高免疫治疗的敏感性。更令人振奋的是，通过虚拟筛选，研究人员意外发现——瑞舒伐他汀（一种常用降脂药）能直接结合METTL16并降低其活性。动物实验和回顾性临床分析均表明，服用瑞舒伐他汀的患者，免疫抑制分子下降，CD8⁺ T细胞比例上升，联合免疫治疗的疗效显著增强。这项研究首次揭示了糖尿病相关胰腺癌中，乳酸通过重编程施万细胞实现免疫逃逸的新机制，并提出了一个可快速转化的治疗思路——将瑞舒伐他汀与PD-1免疫治疗联合使用。未来，这一发现有望让糖尿病合并胰腺癌患者获得更好的治疗机会，也为“代谢-免疫”联合疗法提供了新范例。

糖尿病相关胰腺导管腺癌（diabetes-related pancreatic cancer, DPC）是胰腺癌的一种特殊亚型，其发生发展与糖尿病的代谢异常密切相关，具有起病隐匿、进展迅速、预后差及对现有治疗手段耐受性高等特点。既往研究表明，高血糖、胰岛素抵抗及糖尿病相关的代谢应激可重塑肿瘤微环境（tumor microenvironment, TME），促进肿瘤细胞的增殖、侵袭与免疫逃逸。然而，糖尿病状态下特有的代谢信号如何驱动胰腺癌的神经-免疫互作及免疫抑制机制，尚缺乏系统阐释。

图1 代谢应激驱动的乳酸感知介导肿瘤相关施旺细胞重塑促进胰腺导管腺癌进展机制

瑞金医院胰腺外科沈柏用教授、符达教授、南开大学生命科学学院孙宝发教授为论文的共同通讯作者，瑞金医院刘逸豪医师、瑞金医院林家俞博士研究生、新华医院余政委硕士研究生、南开大学生命科学学院李雪莹博士研究生, 南开大学生命科学学院吕雪琪博士研究生、瑞金医院刘鹏义博士研究生为论文的共同第一作者。

原文链接：
https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(25)00335-

责任编辑：肿瘤资讯-Linda
排版编辑：肿瘤资讯-AS

免责声明

本文仅供专业人士参看，文中内容仅代表BioArt订阅号订阅号立场与观点，不代表肿瘤资讯平台意见，且肿瘤资讯并不承担任何连带责任。若有任何侵权问题，请联系删除。

08月13日

陈华福

厦门大学附属东南医院（解放军第175医院） | 外科

达到了总生存期（OS）主要终点，详细结果值得期待。然而，FGFR2b过表达在