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ADRIATIC研究改变局限期小细胞肺癌传统治疗格局

08月16日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

ADRIATIC研究在2024 ASCO大会首次公布时即达到总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）主要终点阳性结果，随后研究全文发表于NEJM。基于ADRIATIC研究结果，FDA、NMPA已分别于2024年12月、2025年6月批准度伐利尤单抗新适应症，单药用于在接受铂类药物为基础的放化疗后未出现疾病进展的局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）成人患者的治疗。关键性III期ADRIATIC研究证明，免疫治疗可以为LS-SCLC患者带来具有统计学意义和临床意义的长期预后改善，打破了传统治疗困境，为LS-SCLC患者带来全新选择，具有里程碑式的意义。

研究背景

ADRIATIC是一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，旨在评估度伐利尤单抗±tremelimumab*或安慰剂作为巩固治疗，用于cCRT后未发生疾病进展的LS-SCLC患者的疗效和安全性。主要入组标准包括：年龄≥18岁；经组织学或细胞学确认的I、II或III期LS-SCLC，其中I、II期患者必须确认为医学上不可手术者，且在接受cCRT后未出现疾病进展，同步放化疗指放疗的开始时间不晚于第2个化疗周期结束；WHO PS评分为0或1。排除有≥2级肺炎病史或既往放化疗导致的任何未解决2级或以上肺炎患者。

入组患者按1:1:1比例随机分配至度伐利尤单抗组、度伐利尤单抗＋tremelimumab*组或安慰剂组。度伐利尤单抗组患者接受度伐利尤单抗（1500mg）＋安慰剂，Q4W，共4剂；度伐利尤单抗＋tremelimumab*组患者接受度伐利尤单抗（1500mg）＋tremelimumab*（75mg），Q4W，共4剂；之后两组患者均接受度伐利尤单抗治疗（1500mg），Q4W。安慰剂组患者接受匹配安慰剂治疗，Q4W，共4剂，之后再接受匹配安慰剂的治疗，Q4W。所有患者在完成同步放化疗后42天内进行随机分组，至多治疗24个月，或出现经独立盲审中心（BICR）确认的疾病进展（PD）、不可耐受的毒性或患者撤回知情同意。

双重主要终点BICR根据RECIST v1.1标准评估的OS和PFS。分层因素包括疾病分期（I/II期 vs III期）和是否接受过预防性脑照射（是 vs 否）。研究对两个主要终点（度伐利尤单抗vs 安慰剂组的OS和PFS，及α值控制的次要终点（度伐利尤单抗＋tremelimumab* vs 安慰剂组的OS和PFS）采用了分层序贯多重检验程序。

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研究设计

主要结果

基线特征

2018年9⽉28⽇⾄2021年8⽉18⽇期间，共纳入939例患者，其中730例患者被随机分配接受度伐利尤单抗（264例）、度伐利尤单抗＋tremelimumab*（200例）或安慰剂（266例）。本次研究数据中，意向治疗⼈群共纳入530例患者。度伐利尤单抗组和安慰剂组患者的基线特征均衡可比。

⼤多数患者为既往吸烟者（68.5%）或当前吸烟者（22.3%）；III期患者占比87.4%；分别有66.2%、33.8%患者的同步放化疗方案为顺铂联合依托泊苷、卡铂联合依托泊苷，88.3%的患者接受了4周期化疗；72.1%的患者采⽤每⽇⼀次放疗，27.9%的患者采⽤每⽇两次超分割放疗；93.6%的患者接受了研究推荐的放疗剂量，即每日一次，60-66Gy或每⽇两次，45Gy；53.8%的患者接受PCI。在接受至少⼀剂试验药物或安慰剂的263例度伐利尤单抗组患者和265例安慰剂组患者中，分别有33.5% vs 26.4%的患者完成24个月的治疗。

安全性⼈群包括度伐利尤单抗组262例患者和安慰剂组265例患者，两组的中位输注次数分别为12.9次vs 11.8次。截至数据分析时（2024年1⽉15⽇），意向治疗⼈群中，度伐利尤单抗组 vs 安慰剂组有36.0% vs 47.7%的患者接受后续抗肿瘤治疗，分别有31.1% vs 42.9%的患者接受细胞毒化疗，6.4% vs 11.7%的患者接受了免疫治疗。

主要终点OS结果

此次疗效分析时的成熟度为49.2%，度伐利尤单抗组的OS显著优于安慰剂组，度伐利尤单抗组 vs 安慰剂组的中位OS为55.9 vs 33.4个月（HR=0.73，P=0.01，P=0.01679），2年OS率为68.0% vs 58.5%；36个月OS率为56.5% vs 47.6%。预设亚组分析展示出与总人群一致的OS获益趋势。

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OS结果

主要终点PFS结果：

在PFS分析中，308例患者病情进展或死亡，数据成熟度为58.1%。度伐利尤单抗组、安慰剂组PFS的中位随访时间分别为27.4个月、27.7个月。与安慰剂组相⽐，度伐利尤单抗组的PFS明显延长，度伐利尤单抗组 vs 安慰剂组的PFS为16.6 vs 9.2个⽉，两组18个月PFS率分别为48.8% vs 36.1%，2年PFS率分别为46.2% vs 34.2%；疾病进展或死亡风险比为0.76（P=0.02；在对OS进⾏α循环分析并在总体5%水平上进行检测，双侧显著性水平为0.02805）。预设亚组分析展示出与总人群一致的PFS获益趋势。

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PFS结果

安全性结果

两组中，3级或4级不良事件发生率分别为24.4% vs 24.2%；任意级别不良事件导致停药的患者比例分别为16.4% vs 10.6%。度伐利尤单抗组 vs 安慰剂组中3级或4级肺炎或放射性肺炎发生率分别为3.1% vs 2.6%。

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安全性分析结果

结论

与安慰剂相比，度伐利尤单抗治疗显著延长接受同步放化疗且未发生疾病进展LS-SCLC患者的OS和PFS。

讨论与思考

在过去三十年里，LS-SCLC全身治疗领域进展缓慢，迫切需要新的方案以改善患者长期生存。ADRIATIC试验首次在接受放化疗后未出现疾病进展的LS-SCLC患者中证实了免疫巩固治疗的显著获益，为LS-SCLC患者带来了前所未有的新希望。ADRIATIC试验与PACIFIC试验（纳入局部不可切除NSCLC）结果基本一致均提示，度伐利尤单抗用于放化疗后的巩固治疗可以明显患者改善长期生存。这种一致性结果的潜在机制可能是，无论组织学类型如何，放化疗可能通过潜在的作用机制，改变了肿瘤微环境，并增加了后续免疫治疗的敏感性。

既往大多数LS-SCLC患者在开始治疗后2年内会出现疾病复发，而ADRIATIC研究中度伐利尤单抗组2年无疾病进展生存率为46.2%，意味着约46%的患者在2年时无复发或远处转移。此外，度伐利尤单抗可以为此类患者带来显著的总生存期改善，数值上超过既往研究（通常为25-30个月）。需要说明的是，本研究中安慰剂组OS结果数值上似乎更高，可能归因于多种因素包括：ADRIATIC试验严格的患者筛选标准，研究纳入完成放化疗后未出现疾病进展的患者，并排除了持续存在2级或以上肺炎的患者；此外，放疗技术的进步、远处转移患者更容易获得免疫方案，也可能对安慰剂组的生存数据有所贡献。尽管如此，度伐利尤单抗仍然明显延长OS，达到55.9个月，使患者的死亡风险明显降低27%。此外，无论患者既往放疗方案如何，以及是否接受过PCI，度伐利尤单抗均显示出一致的获益，但亚组分析因缺乏比较效力，应谨慎解读。

总之，ADRIATIC试验的成功标志着LS-SCLC治疗进入了放化疗联合免疫的新时代，度伐利尤单抗加入放化疗为既往缺乏有效治疗手段的小细胞肺癌患者带来了更长生存希望。

^{*Tremelimimab尚未在中国获批，阿斯利康公司不建议您使用任何未获批的产品}

参考文献

Cheng Y, Spigel DR, Cho BC, et al. Durvalumab after Chemoradiotherapy in Limited-Stage Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2024 Oct 10;391(14):1313-1327. doi: 10.1056/NEJMoa2404873. Epub 2024 Sep 13. PMID: 39268857.

声明：本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考，不可用于推广目的。

审批编号：CN-165902
有效期至：2025-11-13

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-卢恬静

08月16日

苗军程

金乡县人民医院 | 肿瘤内科

ADRIATIC研究改变局限期小细胞肺癌传统治疗格局