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精准双靶，免除化疗：SACHI研究为EGFR-TKI耐药后MET扩增NSCLC提供新范式

08月12日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在EGFR-TKI耐药后领域，以生物标志物指导的治疗方案仍然有限。其中一个主要挑战是，在既往接受治疗的EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）中，有高达约22%的患者会出现MET扩增，这与早期进展和不良预后相关。为解决这一难题，SACHI试验应运而生，它是该领域首个以生物标志物为指导的III期随机对照研究，为EGFR-TKI耐药后治疗提供了去化疗的精准双靶联合方案。

研究背景

在SACHI研究之前，暂无大型III期随机对照研究公布EGFR-TKI联合MET-TKI在EGFR-TKI进展后MET扩增EGFR突变NSCLC患者中的结果。赛沃替尼是一种高选择性、口服MET-TKl，Ib期TATTON和II期SAVANNAH研究已开展过关于赛沃替尼联合奥希替尼的疗效和安全性的相关探索。

III期SACHl研究设计

SACHI是一项在中国68个中心开展的随机、开放标签、多中心III期临床研究，旨在评估赛沃替尼联合奥希替尼对比标准含铂化疗序贯培美曲塞维持治疗用于一线EGFR-TKl治疗失败后出现MET 扩增的局部晚期或转移性EGFR突变NSCLC患者的疗效和耐受性。研究共纳入211例一线EGFR-TKI治疗失败、需经中心实验室评估确认的MET扩增EGFR突变患者。入组患者若一线采用一/二代EGFR-TKI治疗失败，则要求T790M阴性。MET扩增定义为：一/二代EGFR-TKI治疗失败后检测到MET拷贝数≥5或MET/CEP7≥2；三代EGFR-TKI治疗失败后检测到MET拷贝数≥10。两组均治疗至疾病进展（PD）或出现不可耐受的毒性，对照组患者若经过独立评审委员会（IRC）评估确认为PD，可交叉至赛沃替尼联合奥希替尼组。分层因素包括脑转移（是 or 否）、一线接受三代EGFR-TKI（是 or 否）、EGFR突变类型（ex19del vs L858R vs其他）。

图p1.png

研究设计

主要终点为研究者评估的PFS，采用序贯检验策略进行统计分析，首先在既往接受一/二代EGFR-TKI治疗的患者亚组中采用分层Log-rank检验评估PFS的显著性，若达到预设界值，再在ITT人群中开展相应分析。次要终点包括IRC评估的PFS以及客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、持续缓解时间（DoR）、至应答时间（TTR）、总生存期（OS）和安全性。

主要结果

基线特征：

两治疗组基线特征均衡可比，赛沃替尼＋奥希替尼组、化疗组分别纳入106例、105例患者，两组中脑转移患者分别占比37%、39%；既往接受一线EGFR-TKI治疗失败患者均占比65%，其余35%的患者既往接受三代EGFR-TKI；两组中EGFR ex19del患者均占比38%，L858R突变患者分别占比52%、50%，其他EGFR突变分别占10%、11%。

研究者评估的PFS结果：

截至此次数据分析时，一/二代EGFR-TKI经治人群PFS的中位随访时间为13.9个月，ITT人群的中位随访时间为16.5个月。在既往接受一/二代EGFR-TKI患者中，与对照组5.4个月相比，赛沃替尼＋奥希替尼使患者的PFS明显延长4.4个月（P＜0.0001），达到9.8个月，HR=0.34，疾病进展或死亡风险降低66%。在ITT人群中，与对照组4.5个月相比，赛沃替尼＋奥希替尼使患者的PFS明显延长3.7个月（P＜0.0001），达到8.2个月，HR=0.34，疾病进展或死亡风险同样降低66%。研究结果达到预设统计学显著性，达到主要终点。

研究者评估的PFS

亚组分析：

三代EGFR-TKI经治患者的PFS获益与ITT人群、一/二代EGFR-TKI经治患者的PFS结果一致，PFS HR=0.32（疾病进展或死亡风险降低68%），赛沃替尼＋奥希替尼使既往接受三代EGFR-TKI患者的PFS亦延长约4个月，达到6.9个月（vs 化疗组3.0个月）。在ITT人群中，不论是否有脑转移史，赛沃替尼＋奥希替尼对比化疗均改善患者PFS，有脑转移、无脑转移患者的PFS HR分别为0.40、0.30，疾病进展或死亡风险分别降低60%、70%。在所有亚组分析中，均观察到与ITT一致的PFS获益。

研究者评估的PFS亚组分析

肿瘤缓解情况和OS结果：

在ITT人群中，由研究者评估，与化疗相比，赛沃替尼联合奥希替尼提高ORR、DCR、DoR，赛沃替尼联合奥希替尼组 vs 化疗组的ORR分别为58% vs 34%（P=0.0004），DCR分别为89% vs 67%（P=0.0001），中位DoR分别为8.4个月 vs 3.2个月。

OS的中位随访时间为17.7个月，成熟度为40%。目前OS数据显示，赛沃替尼联合奥希替尼组 vs 化疗组的中位OS分别为22.9 vs 17.7个月（HR=0.84），目前尚未进行统计学分析。关于交叉治疗，化疗组有超过一半（52%，55例）的患者接受后续MET抑制剂治疗，其中45例患者交叉至试验组，10例患者接受其他MET抑制剂的治疗。

安全性：

赛沃替尼联合奥希替尼组的耐受性良好，未观察到新的安全性信号。赛沃替尼联合奥希替尼组vs化疗组≥3级治疗期间不良事件（TEAE）发生率均为57%，联合组常见的AE为白细胞减少症、恶心和呕吐等。

小编点评：

对于接受EGFR-TKI治疗后出现疾病进展的NSCLC患者而言，MET基因扩增是一种常见的获得性耐药机制。然而，针对这一特定患者群体的标准治疗方案长期处于空白。SACHI研究是该治疗领域首个以生物标志物为指导的大型III期随机对照研究。研究结果证实，对于经EGFR-TKI治疗后进展且伴有MET扩增的患者，采用EGFR-TKI与MET-TKI联合的靶向治疗方案，能够显著改善患者的临床结局。

基于SACHI研究结果，NMPA已批准赛沃替尼联合奥希替尼，用于治疗既往经EGFR-TKI治疗后进展、且伴有MET扩增的EGFR突变阳性局部晚期或转移性非鳞状NSCLC患者。此项批准为该患者群体提供了全新的精准治疗方案，填补了重要的治疗空白。

此外，作为一种“无化疗”方案，该双靶联合疗法在提升疗效的同时，也有望改善患者的治疗耐受性，从而为提升患者的生活质量带来积极影响。SACHI研究的成功为EGFR-TKI耐药后的精准治疗策略树立了典范，标志着该领域进入了由生物标志物驱动的治疗新阶段。

尽管如此，SACHI研究还存在一定的局限性：比如SACHI研究未纳入ECOG PS 2分的患者，联合方案在这类患者中的疗效尚不可知；虽然联合方案相比化疗耐受性良好，但仍可能有约8%的患者可能会导致永久停药；此外临床实践中应用此方案时，MET扩增的阈值和检测还缺乏统一的标准，未来有待进一步规范化。未来，我们也期待全球多中心SAFFRON等研究结果的公布，从而为此类患者的治疗提供更丰富的循证医学依据。

参考文献

Shun Lu, Jie wang, Nong Yang, et al. Savolitinib combined with osimertinib versus chemotherapy in EGFR-mutant and MET-amplified advanced NSCLc afterdisease progression on EGFR tyrosine kinase inhibitor: resultsfrom a randomized phase 3 SACHl study. 2025 ASCO. LBA8505.

声明：本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考，不可用于推广目的。

审批编号：CN-165495
有效期至：2025-11-11

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-卢恬静

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