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早期免疫重塑引导晚期胃癌一线化免疫治疗的临床反应

07月10日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

晚期胃癌是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，尽管通过传统化疗治疗取得了一定的疗效，但其预后仍不理想。近年来，免疫检查点抑制剂（如抗PD-1抗体）为包括胃癌在内的多种癌症提供了新的治疗选择。然而，尽管抗PD-1抗体在黑色素瘤和非小细胞肺癌等癌症中表现出显著的疗效，但在晚期胃癌的治疗中，疗效差异较大。因此，揭示免疫治疗的反应机制及其相关的免疫重塑过程，对于提高免疫治疗的疗效至关重要。
本研究通过前瞻性Ⅱ期临床试验，探索了化疗联合免疫检查点抑制剂（pembrolizumab）在晚期胃癌患者中的治疗效果及免疫微环境（TME）的变化。研究的主要目的是探讨化疗引起的早期免疫重塑如何为免疫治疗的后续反应打下基础，并解析免疫微环境的动态变化如何影响患者的治疗效果和预后。

研究设计与方法

本研究共纳入47例初治晚期胃癌患者，这些患者均未经任何治疗，且所有患者均为晚期胃癌。研究组采用5-FU/platinum化疗联合抗PD-1抗体pembrolizumab的治疗方案，并进行治疗前（BL）、化疗后（FU1）和化疗联合免疫治疗后（FU2）的样本采集。通过单细胞转录组测序（scRNA-seq）、整体转录组测序（bulk RNA-seq）、多重免疫组化（multiplex IHC）等技术，全面分析了患者在治疗过程中的免疫微环境变化。

在临床数据方面，患者的性别、年龄、病理分型等临床特征被纳入统计分析。根据TCGA的胃癌分型，患者分为CIN型（癌基因组不稳定型）、GS型（胃癌样型）、MSI-H型（微卫星不稳定型）和EBV+型（Epstein-Barr病毒阳性型）。通过对不同类型的胃癌进行免疫反应分析，研究希望揭示TME的免疫表型及其与治疗反应之间的关系。

免疫微环境的重塑与治疗响应

1. 免疫微环境的初步变化

研究发现，在单次5-FU/platinum化疗后，患者的免疫微环境发生了显著变化。具体而言，TME内的免疫细胞组成发生了动态调整，特别是T细胞和髓系细胞的比例出现了显著变化。单细胞转录组数据表明，肿瘤区域的CD8+ T细胞显著增多，Th1型免疫反应标志物如IFNγ的表达水平也显著升高。这些变化表明，化疗不仅有效杀伤了肿瘤细胞，而且在一定程度上激活了宿主的抗肿瘤免疫反应。

此外，化疗后TME的免疫亚型发生了转变。约36.95%的患者由免疫耗竭型（immune-depleted）转变为免疫富集型（immune-enriched）。这种转变为后续的免疫治疗提供了免疫学基础，提示化疗可能在免疫治疗前起到了“免疫预激活”的作用，为后续免疫治疗的有效性提供了支持。

2. TME的免疫反应路径

为了深入了解免疫微环境的重塑，研究使用cNMF算法分析了细胞间的转录程序并识别了多个“multicellular hubs”。这些hub反映了TME内细胞之间的功能性协作，揭示了免疫激活与免疫抑制的关键路径。例如，Hub 5C包括上皮细胞的MHCII表达、CD8+ T细胞的CXCL13表达等，与慢进展患者的免疫反应正相关；而Hub 2C则包括肿瘤细胞MUC5AC、MSLN的上调和M2-like巨噬细胞的富集，与快速进展者的免疫逃逸相关。

这些多细胞互作网络的形成，突出了TME在免疫治疗反应中的作用。免疫治疗的效果不仅仅取决于单一细胞类型的变化，更取决于不同细胞亚群间的协同作用，这也是为何一些胃癌患者在免疫治疗中表现出不同反应的原因。

巨噬细胞亚群与治疗反应的关系

在免疫微环境中，巨噬细胞作为重要的免疫细胞，发挥着极为重要的作用。研究表明，巨噬细胞亚群的变化与免疫治疗反应密切相关。在治疗反应良好的患者中，M1型巨噬细胞的比例明显上升，表现出典型的促炎反应，释放如IL-1β、TNF-α等炎症因子，这些因子能够有效激活CD8+ T细胞，形成有效的抗肿瘤免疫反应。

相反，在非应答组患者中，M2型巨噬细胞的比例较高。M2型巨噬细胞通常具有免疫抑制作用，它们通过分泌抗炎因子和促血管生成因子（如VEGF、PDGF）促进肿瘤的生长与转移。因此，巨噬细胞的极化状态不仅能够预测免疫治疗的反应，还可能作为免疫治疗的潜在靶点。

免疫治疗后T细胞功能的激活与免疫原性细胞死亡

在免疫治疗阶段，加入pembrolizumab后的治疗反应显著提高，尤其是在慢进展组患者中，CD8+ T细胞的比例进一步增加，且这些T细胞的功能得到显著激活。研究发现，pembrolizumab能够有效减少T细胞的疲劳状态，促进其向记忆型和效应型T细胞的转化，从而增强了抗肿瘤免疫反应。

此外，免疫原性细胞死亡（ICD）作为免疫治疗的核心机制之一，在pembrolizumab治疗后得到了显著的上调。通过分析相关基因（如HMGB1、CALR、IFNB1等）的表达，研究发现这些基因的上调与免疫治疗的疗效密切相关。ICD的增强有助于肿瘤细胞释放更多的抗原，进一步激活免疫系统，为后续免疫治疗提供支持。

耐药机制与免疫逃逸

尽管免疫治疗在某些患者中表现出良好的疗效，但仍然存在耐药现象。本研究发现，在免疫治疗失败的患者中，肿瘤细胞通过启动TFF1、MUC5AC等分子，诱导上皮-间充质转化（EMT），从而促进免疫逃逸和治疗耐药。这些肿瘤细胞通过改变其表型和功能，逃避了免疫系统的识别，导致治疗效果的丧失。
通过对免疫微环境的进一步分析，研究发现免疫抑制细胞，如M2型巨噬细胞和肿瘤相关成纤维细胞（CAF），在免疫逃逸中发挥了重要作用。它们通过分泌免疫抑制因子，如TGF-β、PDGF等，形成免疫保护屏障，限制T细胞的功能，从而促进了肿瘤的免疫逃逸。

临床意义与未来展望

本研究的核心发现是，免疫治疗的疗效不仅依赖于单个治疗因素，还与TME的免疫重塑和细胞间的相互作用密切相关。通过多模态的免疫组学分析，研究揭示了免疫重塑在晚期胃癌治疗中的重要作用，为未来的免疫治疗策略提供了新的见解。未来，结合免疫微环境的特征和免疫标志物，可能会进一步优化免疫治疗方案，提高免疫治疗的疗效和患者的生存率。

参考文献

An, M., Mehta, A., Min, B. H., Heo, Y. J., Wright, S. J., Parikh, M., Bi, L., Lee, H., Kim, T. J., Lee, S. Y., Moon, J., Park, R. J., Strickland, M. R., Park, W. Y., Kang, W. K., Kim, K. M., Kim, S. T., Klempner, S. J., & Lee, J. (2024). Early Immune Remodeling Steers Clinical Response to First-Line Chemoimmunotherapy in Advanced Gastric Cancer. Cancer discovery, 14(5), 766–785. https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-23-0857

审批编号：CN-160518 有效期：2026-05-26

声明：材料由阿斯利康支持，仅供医疗卫生专业人士参考

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排版编辑：肿瘤资讯-Lucy