2023年12月1日至3日，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）亚洲年会于狮城新加坡盛大召开。本次亚洲顶尖学术会议中，胆道恶性肿瘤领域的重磅研究KEYNOTE-966更新了随访29.5个月的数据，持续验证了免疫治疗在晚期胆道恶性肿瘤中的疗效和安全性。【肿瘤资讯】特邀西安国际医学中心医院韩国宏教授以此作为切入点，结合目前已公布的相关领域多项重要进展，来为我们系统剖析数据，探讨免疫治疗在胆道恶性肿瘤中的应用价值，并分享他对于未来探索的展望。
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专家简介
西安国际医学中心医院消化病院院长
Baveno Ⅶ 专家组成员（Faculty）
亚太原发性肝癌理事会理事（APPLE Council Member）
中国抗癌协会中西医整合肝癌专业委员会主任委员
中国研究型医院学会介入专委会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤肝脏病学专业委员会副主任委员
卫健委原发性肝癌诊疗规范专委会介入治疗组副组长
2021年入选全球学者库
2020年和2021年中国高被引学者
2020年中国消化病领域学术影响力排名TOP 100 中位列第六
2017年以第一完成人获军队科技进步一等奖
2016年作为主要成员获国家科学进步奖创新团队奖
2011年以来作为第一或通讯作者在Nat Rev Gastro Hepatol、Ann Oncol、Lancet Gastro Hepatol、Gastroenterology、Gut、J Hepatol、Radiology、Hepatology、Clin Cancer Res、Am J Gastroenterol等权威杂志发表SCI同行评议论文155篇
免疫治疗为晚期BTC带来希望，
两项重磅研究奠定新标准模式
韩国宏教授： 胆道恶性肿瘤（BTC）在消化肿瘤中并不是一类常见的恶性肿瘤，占所有消化道恶性肿瘤的3%[1]。但是由于其早期无典型症状，很多患者初次就诊时已经处于晚期，失去手术机会。既往对晚期BTC一线治疗都以化疗为主，包括吉西他滨+顺铂（GC）方案等，患者获益较为有限，中位OS难以突破1年，而免疫治疗的发展为晚期BTC的治疗带来了新的希望。
总的来说，两项III期临床研究TOPAZ-1和KEYNOTE-966，相辅相成验证了免疫联合化疗在BTC治疗中的价值[2,3]。而两项研究又各有特点。TOPAZ-1是全球首个为晚期BTC患者带来免疫治疗阳性结果的国际多中心III期临床研究。TOPAZ-1研究共入组了685例不可切除的晚期或转移性BTC患者[2]，结果显示度伐利尤单抗联合标准化疗（GC方案）取得了更长的中位OS（12.8个月vs. 11.5个月，HR 0.80；95% CI，0.66-0.97；P=0.021），对比单纯化疗降低了20%的死亡风险。度伐利尤单抗联合化疗组的2年OS率达到24.9%，接近单纯化疗组（10.4%）的2.5倍。PFS方面，度伐利尤单抗联合化疗组同样显著提高（7.2个月 vs. 5.7个月，HR 0.75；95%CI，0.64-0.89；P =0.001）。接受度伐利尤单抗联合化疗一线治疗的患者ORR达26.7%，而单独化疗组的ORR为18.7%。
KEYNOTE-966是另一项随机、双盲、安慰剂对照、全球多中心 III 期研究[3]，旨在评估帕博利珠单抗对比安慰剂联合吉西他滨+顺铂一线治疗晚期BTC的疗效和安全性，该研究于今年AACR期间公布，由于其严谨的设计：样本量超过1000例且肝炎病毒感染等基线缺失数据较少，结果具有全球性参考意义，发表于核心期刊《The Lancet》。该研究结果显示在中位随访25.6个月时，帕博利珠单抗组对比安慰剂组显著延长了中位OS（12.7个月 vs. 10.9个月；HR=0.83；95%CI：0.72~0.95；P=0.0034），降低了17%的死亡风险，帕博利珠单抗组和安慰剂组的12个月OS率分别为52%和44%，24个月OS率分别为25%和18%。此外，值得关注的是，KEYNOTE-966两条生存曲线在治疗最初的1个月分开，且帕博利珠单抗联合组的中位持续缓解时间长达9.7个月（安慰剂组 6.9个月），2年DoR率达到了18%，较单纯化疗组提高了12%。本次ESMO ASIA大会中[4]，KEYNOTE-966研究再次进行了数据更新，中位随访29.5个月时，依旧观察到帕博利珠单抗组显著的OS获益（12.7个月 vs. 10.9个月，HR 0.84, 95% CI 0.74-0.96)，24个月OS率达到24.7%，没有出现新的安全性信号。进一步证实了免疫治疗在BTC治疗中疗效稳定。
在安全性方面，TOPAZ-1和KEYNOTE-966免疫联合组中治疗相关的3-4级不良反应分别为62.7%和70%。而KEYNOTE-966免疫介导的3-4级不良事件和输注反应为7%；TOPAZ-1联合组中任何免疫介导的不良反应为12.7%。安全性也能被临床所接受。
此外，在今年ESMO大会中，KEYNOTE-966研究报告了基线存在HBV感染相关患者的HBV再激活相关数据[5]。此前，免疫治疗对于HBV感染者的影响是很多临床研究者关心的问题。有研究指出[6]，接受抗PD-1/PD-L1治疗的HBV相关肝癌患者有HBV再激活风险。然而在KEYNOTE-966研究中，所有存在基线HBV感染（包括乙肝已获得临床缓解者和接受了抗病毒治疗的慢性HBV感染患者），免疫联合组和单纯化疗组都只有少于5例患者出现HBV再激活且未出现HBV相关肝炎。
BTC存在时空异质性，
免疫治疗还有更广阔应用空间
韩国宏教授：BTC作为一种存在时空异质性的恶性肿瘤，不同地区的患者，发病特征存在差别。例如国内可能有更高比例的乙肝感染患者。因此，对于BTC的临床研究，需要更多的亚组分析，对不同的人群提供更关键的循证证据。
在今年ESMO年会上报道的TOPAZ-1 OS预后分析中发现[7]：TOPAZ-1中OS的预后因素包括疾病状态 (初始不可切除与复发)、ECOG/PS、疾病分类(转移性与局部晚期)、NLR（中性粒细胞和淋巴细胞比值）、CA19-9、CEA、肝转移、肝受累以及LDH（乳酸脱氢酶）、白蛋白、ALT、AST 和 TBIL 水平。未发现任何预测因素可以预测度伐利尤单抗+GC的OS获益。
在2023 ESMO大会更新的中国扩展队列分析（n=130）[8]，在中国大陆患者中，两条OS曲线交织在9个月时分离，中位OS分别为9.1个月和9.2个月（HR 0.78；P=0.238），在12个月和18个月试验组的OS率在数值上均低于全球人群（12m OS率 试验组40.3%，对照组27.4%；18m OS率 试验组30.5%，对照组12.5%）。但总体看来，HR值0.78显示中国大陆人群总体获益和全球人群类似。而在患者特征中我们注意到中国大陆患者较全球患者似乎有更高的ECOG/PS评分（1分：75.0% vs. 50%），此外在年龄、肿瘤负荷和疾病状态的基线也存在一些差异。中国大陆扩展队列的数据[8]结合预后分析[7]提示：免疫治疗的加入，能为中国BTC患者带来获益。同时，有预后价值的PS评分（0/1）、肿瘤分期（局晚/转移性）和疾病状态（初始不可切/复发）无法为中国大陆人群的基线是否差于全球人群下定论。而且，可能由于BTC本身的异质性较高，目前尚无免疫联合化疗的疗效预测因素。推测单一生物标志物可能无法起到确切的疗效指导作用，或许需要尝试多因素分析，或从分子层面进行更加深入的探索。那么对于不同地区患者甚至不同个体患者，也许都需要结合其特征制定个体化治疗方案。
免疫治疗的发展除了为晚期BTC患者带来更长生存时间外，也有望为潜在可切除患者带来转化希望。此前在樊嘉院士团队开展的一项针对不可切除晚期肝内胆管癌的Ⅱ期临床研究中，接受PD-1单抗+仑伐替尼+GEMOX的“三联四药”的患者中，3例局部晚期患者成功实现降期，并接受根治性手术治疗[9]。在由李慧锴教授团队开展的一项PD-1单抗联合GEMOX方案和仑伐替尼治疗潜在可切除胆道肿瘤的Ⅱ期临床研究中，也观察到了52%的R0切除率[10]，提示了免疫+模式在转化治疗中的潜力。
2023年ESMO大会中报告的DEBATE研究也提示[11]，免疫联合化疗的转化模式较单纯化疗有更高的手术切除率，有望为患者带来更好的预后。期待看到这方面的更多探索。
此外，如果免疫治疗可以通过联合靶向治疗达到很好的疗效，是否可以尝试“去化疗”模式从而为患者带来更好的生活质量？此外还有很多的武器，比如介入治疗等等，在富血供的人群也许也能和免疫治疗协同从而达到更好的疗效。
免疫联合化疗已成新标准模式，
如何筛选患者是关键问题
韩国宏教授：两项大型III期随机对照研究都验证了免疫治疗在晚期BTC中为患者带来了生存获益，而两者的结果又各有特点。两项研究都正在改变BTC的临床实践，支持在既往针对BTC的一线化疗GC方案中，增加免疫治疗药物，为患者带来更大程度的获益。CSCO指南也以最高证据级别对免疫联合化疗模式予以I级推荐。
当然，同时也需要更进一步的深入探索。例如在新辅助治疗中，是否可通过免疫联合治疗帮助不可切除患者完成降期？
此外，对于晚期患者，虽然免疫联合化疗模式的疗效已得到证实，然而如何最大程度筛选出可从免疫联合方案中获益的患者，也需要进一步探索。我们需要进一步寻找更为有效的Biomarker，筛选适宜接受免疫治疗的优势人群，带来更大的生存获益。
[1] HUNDAL R, SHAFFER E A. Gallbladder cancer: epidemiology and outcome[J]. Clin Epidemiol, 2014, 6:99-1.
[2] Oh D Y, Ruth He A, Qin S, et al. Durvalumab plus gemcitabine and cisplatin in advanced biliary tract cancer[J]. NEJM evidence, 2022, 1(8): EVIDoa2200015.
[3] Kelley R K, Ueno M, Yoo C, et al. Pembrolizumab in combination with gemcitabine and cisplatin compared with gemcitabine and cisplatin alone for patients with advanced biliary tract cancer (KEYNOTE-966): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. The Lancet, 2023, 401(10391): 1853-1865.
[4] Richard S. Finn, et al. Pembrolizumab (pembro) plus gemcitabine and cisplatin (gem/cis) compared with gem/cis alone for patients (pts) with advanced biliary tract cancer (BTC): Updated efficacy and safety from KEYNOTE-966. 2023 ESMO ASIA. 133MO.
[5] Stephen L. Chan, et al. Hepatitis B virus (HBV)-related outcomes in patients (pts) with baseline HBV infection in the KEYNOTE-966 study of pembrolizumab (pembro) plus gemcitabine and cisplatin (gem/cis) for advanced biliary tract cancer (BTC). 2023 ESMO. 100P.
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[7] Aiwu R, et al. Potentially prognostic factors of overall survival in advanced biliary tract cancer in the randomized Phase 3 TOPAZ-1 study. 2023 ESMO. 102P.
[8] Shukui Qin, Efficacy and safety of durvalumab plus gemcitabine and cisplatin in Chinese participants with advanced biliary tract cancer: extension cohort of the Phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled, global TOPAZ-1 study. 2023 ESMO. 98P.
[9] Jian Z, Fan J, Shi G M, et al. Gemox chemotherapy in combination with anti-PD1 antibody toripalimab and lenvatinib as first-line treatment for advanced intrahepatic cholangiocarcinoma: A phase 2 clinical trial[J]. 2021.
[10] Li H. 65P A single-arm, open-label, phase II study of tislelizumab combined with lenvatinib and Gemox regimen for conversion therapy of potentially resectable locally advanced biliary tract cancers[J]. Annals of Oncology, 2022, 33: S570.
[11] Changhoon Yoo, et al. Neoadjuvant durvalumab plus gemcitabine and cisplatin (D+GemCis) versus gemcis alone for localized biliary tract cancer (BTC): Results of a randomized, multicenter, open-label, phase II trial (DEBATE). 2023 ESMO. 97P.
审批编号：MI-PD1-5390-CN
过期日期：2024-11-30
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