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2023肺腑之言 MET圆桌派第四期丨女神齐聚，共话“MET”: 梳理MET异常肺癌精准治疗脉络

2023年12月19日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

靶向药物的迅速发展改变了非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局，大大延长患者生存时间。随着人们对MET通路异常认识的不断加深，针对MET异常的靶向治疗也越来越多，尤其是以特泊替尼为代表的高选择性MET-TKI的问世，彻底改变了METex14跳突人群的临床诊疗实践，开启针对MET异常患者的精准治疗之路。

由良医汇举办的“2023肺腑之言MET圆桌派”第四期——女神专场近期于线上精彩开启。本场特邀复旦大学附属肿瘤医院王佳蕾教授担任主席，携手上海交通大学附属胸科医院储天晴教授、上海市肺科医院倪健教授和浙江大学医学院附属第一医院周建娅教授组成专家团，立足领域前沿，漫谈MET通路异常NSCLC诊疗难点、痛点及未来研发方向，共话MET-TKI的前世今生，为大家带来一场精彩的学术盛宴。

聚焦精准治疗，MET变异检测先行

王佳蕾教授：MET通路异常临床诊疗目前最大的难点和挑战是什么？

储天晴教授： MET通路异常包括METex14跳突、MET扩增、MET过表达和MET融合等，如何能高效地检测和发现变异人群应该是关注重点，尤其对于少见突变而言，NGS相对是目前比较好的选择。另外，对于少见突变药物研发难度也会更高。对临床来说，不良反应的管理、不同方案的排兵布阵等也是需要考量的问题。

倪健教授：METex14跳突目前检测相对成熟，PCR的方法具有周转快的优点，临床实践中适用于初诊患者的检测。目前MET通路异常诊疗最大的难点在于扩增的定义，常需要FISH检测（金标准）来进行验证。然而，FISH检测的普及存在客观条件上的困难，常作为高度怀疑为扩增患者的补充选择。另一个问题是，究竟应该定义多少倍扩增才会对药物治疗产生应答还没有一个明确的cut off界值。从目前的证据来看，GCN≥5双靶治疗可能有效，GCN≥10可能获益更高，GCN＜5存在争议但也有一定的可能会获益，要结合具体情况去分析。此外，药物的可及性和价格也是需要优化和解决的问题。

周建娅教授：不同于ALK的检测，MET变异的检测是个相对复杂的问题，我们观察到MET过表达似乎与MET扩增和METex14跳突存在一定的相关性。如果能用简便的方法如免疫组化去实现对MET异常的检测将能更好地满足临床需求。当然对于METex14跳突的检测还是依赖于PCR或NGS的方法来判定。但DNA-based的NGS检测可能会漏检，这是突变类型本身的特性造成的，而RNA-based的NGS检测可能发现更多患者。对于扩增而言还涉及到单倍体和多倍体的扩增检测以及和疗效的相关性问题。所以，目前最大的难点仍在于MET异常的检测，包括检测意识和检测方法学。另外，还需要考虑到患者的经济条件，因为并非所有的检测医保都能够覆盖。

王佳蕾教授总结：总体来说，不同MET变异类型中MET扩增的检测是目前最大的挑战。在进行靶向治疗时，需要准确的检测来为患者选择合适的治疗方案。如肺高共识所提及的：对于METex14跳跃突变，推荐进行RT⁃PCR或DNA/RNA⁃NGS检测；条件允许的情况下，DNA和RNA联合检测是非常理想的策略，但还需要时间来实现。对于MET扩增的检测推荐FISH和NGS的方法，目前FISH仍是检测MET基因扩增的金标准，但存在客观的限制，大多数医生在EGFR耐药后更倾向于采用NGS检测以发现MET扩增的患者。

MET-TKI不良反应可控，临床亦需科学管理

王佳蕾教授：对于MET-TKI的疗效有什么体会以及安全性管理有哪些建议？

储天晴教授：目前已有的这些药物从临床数据来讲特泊替尼OS略有优势。但由于缺乏直接比较研究，只能谨慎地解读。赛沃替尼上市相对早，用药体会相对会多一些。主要还是外周水肿的不良反应，可能需要利尿剂、非药物措施如弹力袜等去帮助恢复，个别患者可能需要减量或停药。随着MET抑制剂使用经验的积累，加强患者教育相信可以减轻与外周水肿相关的临床负担和改善治疗依从性。

倪健教授：数据显示，高选择性MET TKIs一线治疗的中位PFS能够达到一年或以上，ORR约为60%~70%；二线治疗疗效可能会有所下降。总体来说，MET-TKI的安全性较好，但实际临床使用中仍然需要给予关注。就个人的临床体会而言，外周水肿更多是轻度，利尿剂一般可以比较好的处理，肝损伤也基本上可以用药物控制。让人困扰的是赛沃替尼出现的发热，处理起来比较棘手，需要减量和激素等多重方法才能控制。单从数据上看1/3的患者可能需要减量，因此治疗过程中需要与患者充分沟通，使患者有心理准备以帮助更好地预防和管理不良反应。

周建娅教授： MET-TKI的安全性通常较好，没有非常严重的不良反应。相对而言耐受性方面需要更多关注。临床中对这些不良反应的患者教育和沟通是非常重要的，可能必要时需要减量，科学的管理能够让出现不良反应的患者“减量不减效”。

王佳蕾教授总结：MET-TKI严重不良反应少，但的确存在一些可能影响生活质量的不良反应。常见不良反应主要是外周水肿，通常可采用如抬高患肢、穿弹力袜、使用利尿剂甚至减量等。临床中使用MET抑制剂如赛沃替尼或谷美替尼的患者双下肢水肿情况比较普遍，发生减量的情况也不少见，在减量方面或许需要个体化的处理方式，对于更好地控制外周水肿可能是一个探索的方向。

砥砺前行 MET抑制剂助力METex14跳突患者全程管理

王佳蕾教授：对于METex14跳突患者而言，最佳治疗策略是什么？经MET-TKI治疗后进展/耐药时，如何选择后续治疗方案？

周建娅教授： MET-TKI治疗后进展的METex14跳突患者的耐药模式尚不清晰。在缺乏明确耐药位点的情况下，正在研发的MET的双抗和ADC或许是潜在的选择。未来需要更多地关注这些问题，以更准确地为患者选择最佳疗法。

储天晴教授： MET-TKI治疗后进展的的METex14跳突患者如能进行再活检是最理想的。如果患者没有其他可选择的靶向治疗方案，未来或可考虑针对MET的双抗体和ADC。然而，目前看到新型药物后线治疗的ORR率并不惊艳，也并没有证据证实能够超越传统化疗或化疗联合免疫治疗。此外，药物可及性也是一个问题，目前来说传统化疗或化免联合可能仍然是首选。研究显示METex14跳突患者PD-L1高表达的比例较高，因此在MET-TKI耐药后，免疫治疗可能是目前比较优选的方案。

倪健教授：如果暂不考虑可及性的问题，基于目前的研究数据，METex14跳突患者应该尽量使用靶向治疗，遵循“有靶打靶”的原则。当靶向治疗出现耐药时，最理想的是进行基因检测，以确定患者到底是On-target或Off-target造成的耐药，并进行方案调整。如果是On-target耐药，目前只能参考细胞学的实验数据根据点突变的具体类型选择治疗药物。但大部分患者可能无法明确耐药机制，此时免疫联合化疗的模式或许是比较好的选择。另外抗血管生成药物也可以考虑。对于新型药物如双抗，CHRYSALIS研究中有披露既往接受过MET抑制剂治疗的患者的数据，虽不如未经MET抑制剂治疗的疗效好，但可能作为耐药后患者的一个选择。

王佳蕾教授总结：整体上大家的看法比较一致：MET-TKI治疗METex14跳突的患者疗效好，因此应遵循有靶打靶的原则，尽早使用靶向药物。对于耐药后的治疗，目前MET领域可能还无法实现精准治疗。由于METex14跳突患者通常PD-L1表达较高，在临床实践中目前可能会使用免疫联合化疗的方案。未来的方向仍应尽量明确耐药机制，并根据个体化治疗理念进行精准治疗。双抗/ADC药物可能成为耐药后的用药选择，还需要更多的数据积累。

双靶治疗强强联合，突破耐药难题

王佳蕾教授：对于EGFR-TKI耐药后MET扩增/过表达患者，基于现有的数据如何评价双靶联合方案？

储天晴教授：的确EGFR-TKI耐药后MET扩增或过表达的比例高于METex14跳突，有迫切的临床治疗需求，目前双靶方案在克服耐药上有所突破，疗效相对不错，不良反应可耐受。我们仍希望未来能有更大地突破。双抗药物和ADC也在做相关的研究，特别是Teliso-V在驱动阴性的MET高表达患者也看到了不错的疗效。期待未来能有高效、低毒的药物覆盖相对广泛的EGFR-TKI耐药后人群。

倪健教授：MET蛋白过表达在临床治疗中具有潜在指导价值，但还需要更多依据。EGFR耐药后的患者建议进行FISH检测，如果FISH检测发现此类患者存在MET扩增，双靶联合可考虑推荐，扩增倍数作为参考。当然也要同时考虑经济的因素。特泊替尼在INSIGHT2研究中显示较好的数据，但双靶联合的疗效跟扩增倍数是相关的。临床中有很多患者扩增倍数不高，如何提高这类患者的获益是未来要努力的方向。因此，我们也鼓励患者参加更多的临床研究，以寻找更好的治疗策略。

周建娅教授：针对EGFR-TKI耐药后MET扩增或过表达患者，目前多项临床研究证实EGFR-TKI联合MET-TKI的双靶方案的疗效，为临床提供了一种去化疗口服靶向治疗选择。另外MARIPOSA-2研究显示，双抗药物Amivantamab联合化疗用于EGFR-TKI耐药后MET扩增患者也取得了良好的治疗效果，但是需要静脉注射。相对来说双靶方案口服更便捷，可能是未来的优选。

披荆斩棘不断探索，MET通路异常靶向治疗未来可期

王佳蕾教授：针对MET通路异常，还有哪些未被满足的临床需求？

倪健教授：当前最紧迫的问题应该是药物的可及性和费用问题。一些患者难以承受药物的价格，缺失靶向治疗方案将影响患者的生存。此外，对于这类少见突变人群，目前缺乏成熟的后续治疗策略，因此需要更多医院和研究中心合作，共同努力以明确耐药机制并为患者提供更好的全程管理策略。

储天晴教授：当前未被满足的临床需求主要是治疗费用的问题，同时也希望未来有更高效低毒的方案给到患者选择。此外，耐药后的治疗方案也是一个重要问题。如能有更好的生物标记物可帮助临床选择治疗方案和预测疗效也是非常重要的。

周建娅教授：MET信号通路在检测、治疗费用以及耐药机制方面存在很多未被满足的需求。此外，还有许多其他临床需求需要解决，如更深入的机制研究、耐药后的治疗策略等。因此，未来仍需要进一步地探索。

王佳蕾教授总结：高选择性MET抑制剂开启了MET通路异常人群靶向治疗的新纪元。MET通路异常检测是目前亟需完善的课题，尤其是MET扩增/过表达。靶向治疗要尽早使用，且尽量遵循“有靶打靶“的决策原则。未来探索的方向应该着眼于进一步提高获益，在减轻和管理不良反应的同时还需优化全程管理策略，包括发现治疗相关的生物标志物和耐药相关生物标志物，以便更细化地指导MET通路异常患者的个体化治疗。

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：Crystal

2023年12月23日

张晓妮

荣成市人民医院 | 肿瘤内科

感谢分享，获益良多

2023年12月20日

吴向荣

石家庄市平安医院 | 肿瘤内科

MET异常肺癌精准治疗脉络

2023年12月20日

雨夜

钦州市中医医院 | 肿瘤内科

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