肝切除术是肝癌（hepatocellular carcinoma, HCC）患者获得长期生存的重要手段，即便是中晚期HCC（CNLC Ⅱb、Ⅲa、Ⅲb期），在缺乏其它有效治疗手段的情况下，手术切除仍能使部分患者获益[1]。然而，基于既往的大宗病例的数据，中晚期HCC患者手术后极易复发，总体生存情况并不理想[1,2]。而转化治疗则可以通过综合治疗手段减少肿瘤负荷以提高R0切除率并降低手术风险，或使肿瘤降期后切除，从而达到降低术后复发和改善预后的目的[2]。大量研究证实，以靶向药物、免疫治疗为代表的系统治疗联合肝动脉灌注化疗（HAIC）等局部治疗，可获得更高的抗肿瘤活性，能使更多的患者获得转化切除机会[2,3]。本期由聊城市人民医院肝胆外科高延超医生为大家分享并解读一则病例，该病例为“替雷利珠单抗+仑伐替尼”联合HAIC一线治疗IIIa期HCC实现快速且持久缩瘤的真实案例，目前（截至2023-08）患者无进展生存期（PFS）已达10个月。
专家介绍
聊城市人民医院
肝胆外科 主任医师 副教授
医学博士硕士研究生导师
聊城市人民医院肝胆外科副主任
美国匹兹堡大学访问学者
山东省医学会普外科分会肝脏外科学组委员
聊城市医学会第一届肝胆外科专业委员会副主任委员
山东省疼痛医学会第一届临床营养与支持治疗专业委员会副主任委员
山东省医学伦理学学会普外急危重症多学科诊疗分会常务理事
山东省研究型医院协会肝脏外科分会常务委员
山东省抗癌协会肝胆肿瘤分会第一、二、三届委员会委员
山东省医师协会肝胆外科分会青年委员
山东省研究型医院协会第一届精准肿瘤学分会委员
病例详情
01基本情况
患者男性，73岁。
主诉：发现肝脏占位10天。
现病史：患者前体检时发现肝脏占位，无腹痛、腹胀，无恶心、呕吐，无发热、寒战，无皮肤黏膜黄染表现。外院进一步行腹部CT增强扫描示：肝癌并门脉癌栓形成。现为求进一步诊治特来我院，以“肝脏占位：肝细胞癌”为诊断收入我科。自发病以来，患者精神、睡眠可，食欲如常，大小便正常，体重无下降。
既往史：患有“慢阻肺”6年，“乙肝”病史6年，未行特殊治疗。
体格检查：右上腹轻度压痛，无反跳痛及肌紧张。美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分：1分。
02辅助检查
入院实验室检查：
●血常规：血红蛋白：106g/L↓；白细胞计数：4.96×109/L；血小板：170×109/L。
●肝功能：谷丙转氨酶：54U/L↑；谷草转氨酶：56U/L↑；总胆红素：12.0μmol/L；直接胆红素：3.0μmol/L。
●凝血功能：凝血酶原时间：10.5秒；凝血酶原时间活动度：113%。
●乙肝相关指标：HBsAg：（+）；HBeAb：（+）；HBcAb：（+）。
●肿瘤指标：AFP：192.33ng/mL↑；CEA：3.31ng/mL；CA19-9：6U/mL。
入院（2022-10-22）磁共振（MRI）扫描示：肝右叶占位，大小约8.3cm×6.6cm×6.2cm，合并门静脉主干分叉部及右支内异常信号，考虑肝癌并门静脉癌栓形成；腹膜后多发淋巴结肿大；腹腔少量积液。
2022-10-22上腹部MRI影像
03临床诊断
原发性肝细胞癌伴门静脉癌栓形成（CNLC IIIa期）；
乙肝肝硬化（Child-Pugh A级）；
贫血（轻度）。
04治疗经过
该患者初诊即是肝癌晚期并门脉癌栓形成（CNLC IIIa期），瘤灶偏大（约8.3cm×6.6cm×6.2cm），伴腹膜后多发淋巴结肿大、腹腔少量积液。邀请肝胆外科、肝病科、肿瘤科、放疗科、磁共振等科室进行多学科会诊（MDT）讨论，一致认为患者目前不宜首选手术切除，制定治疗方案为：在积极抗病毒（使用艾米替诺福韦）、保肝、补液、对症支持治疗的基础上，给予“替雷利珠单抗+仑伐替尼”靶免方案系统治疗，并联合HAIC局部介入治疗，根据上述转化治疗的效果，再评定实施根治性手术切除的时机。
于2022-10-25启动首次HAIC，造影右叶可见肿瘤血管，同轴置入微导管，超选至肝右动脉之载瘤血管，注入碘化油8mL，留置肝管及微导管并妥善固定，给予RALOX化疗方案（奥沙利铂+雷替曲塞）持续静脉泵入化疗药物。
2022-10-25首次HAIC术中所见
同时给予靶免联合系统治疗，具体方案为：替雷利珠单抗 200mg ivgtt q3w+仑伐替尼 8mg po qd。
治疗一个周期后于2022-11-18行腹部CT检查示：肝右叶见混杂密度肿块影，长径约6.7cm×4.4cm，边缘欠规整，内见碘油，肝内外胆管无扩张，门脉内见充盈缺损。
2022-11-18腹部CT影像
对比治疗前MRI（2022-10-22），见瘤灶明显缩小、门脉癌栓亦有所消退。
治疗前（2022-10-22）MRI（上图）与治疗1个周期后（2022-11-18）CT（下图）对比，见瘤灶明显缩小、门脉癌栓有所消退（门脉右支逐渐显露）
后续于2023-02-16再次行HAIC局部介入治疗，仍采用RALOX化疗方案（奥沙利铂+雷替曲塞）；并长期维持“替雷利珠单抗+仑伐替尼”靶免联合治疗。期间多次复查影像学检查，见瘤灶持续缩小，门静脉癌栓逐渐消退。
最近一次复查（2023-08-18）腹部CT示：碘油沉积处（瘤灶）继续缩小，门脉癌栓完全退缩至右前支无活性。RECIST1.1评判：基线病灶长径总和减少51%，达到显著部分缓解（PR）。
2023-08-18腹部CT影像
患者已具备根治性手术条件，但拒绝手术，遂继续维持“替雷利珠单抗+仑伐替尼”靶免联合治疗，并定期复查。目前患者处于持续缓解状态，病情较为稳定。
疗效评估：14个周期“替雷利珠单抗+仑伐替尼”联合2次HAIC一线治疗IIIa期HCC实现快速、持久缩瘤，目前患者影像学评估为显著PR，PFS已达10个月。
不良反应：治疗期间患者未出现任何明显的药物相关不良反应。
病例总结
研究表明，对于肝内病灶可切除且同时合并血管侵犯的HCC（即技术上可切除的CNLC-Ⅲa期），若首选手术治疗，术后中位生存期（mOS）仅12～15个月，低于首选系统药物治疗者（mOS约20个月）[2]。因此，对于此类患者来说，手术切除不应是首选的治疗方式，而应通过转化治疗使肿瘤病灶缩小或降期后切除，以此争取获得根治和长期生存的机会[2]。《肝癌转化治疗中国专家共识（2021版）》明确指出：对于肿瘤负荷集中在肝内或合并门静脉癌栓的HCC患者，多项临床研究均证实HAIC治疗有着更高的肿瘤缓解率，部分患者经HAIC治疗后肿瘤负荷明显降低或大血管癌栓明显退缩，从而获得转化切除或消融治疗的机会[2]。此外，该共识还指出，靶向和免疫治疗联合HAIC可获更高的转化率[2]。基于此，对于本例Child-Pugh A级的IIIa期HCC患者，我们给予了靶免联合治疗联合HAIC局部治疗的综合性转化治疗方案。
近年来，以免疫检查点抑制剂（ICIs）为代表的免疫治疗药物联合以酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）为代表的抗血管生成药物，在晚期HCC治疗中显示出了较高的有效率[3]。其中，在诸多ICIs药物中，国产PD-1抗体药物替雷利珠单抗因疗效出色、安全性可控、可及性高等优势而备受临床医生青睐。RATIONALE-301研究显示，替雷利珠单抗单药治疗组患者的mOS长达15.9个月，客观缓解率（ORR）为14.3%，其中完全缓解（CR）率是索拉非尼组的10倍（2.9% VS 0.3%），凸显替雷利珠单抗治疗深度缓解优势；替雷利珠单抗组缓解持续时间（DoR）高达36.1个月，是索拉非尼组（11.0个月）的3倍之多[4]，这也是目前无论免疫单药或免疫联合方案已发表大型III期研究中的优异数据，体现了替雷利珠单抗可使HCC持续长期缓解的强效性。BGB-A317-211研究则表明：替雷利珠单抗联合仑伐替尼治疗不可切除HCC患者的ORR为38.7%，疾病控制率约90.3%，中位无进展生存期（mPFS）达9.6个月；且两药联合≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率仅为28.1%[5]。彰显了以替雷利珠单抗为基础靶免联合方案的强劲抗癌作用和更佳安全性。一项关于“替雷利珠单抗+仑伐替尼+HAIC”方案转化治疗BCLC B/C期HCC患者的回顾性研究显示：所有患者治疗后肿瘤均缩小，ORR高达94.4%；61.1%的患者经影像学评估转化治疗成功，38.9%的患者顺利接受根治性切除术，其中57.1%的手术患者术后评估达pCR；且该联合治疗方案的安全性可控[6]。足见“替雷利珠单抗+仑伐替尼+HAIC”方案的抗癌效果振奋人心，且安全性可靠。
基于以上研究证据和相关指南、共识推荐，结合本例患者的实际情况，我们通过14个周期“替雷利珠单抗+仑伐替尼”联合2次HAIC的一线治疗方案，成功实现了快速、持久缩瘤的目的，为实施根治性手术创造了条件。但由于患者拒绝手术，遂给予“替雷利珠单抗+仑伐替尼”靶免维持治疗，目前患者处于持续缓解状态，PFS已达10个月。而且，至今为止，患者未出现任何明显的药物相关不良反应，安全性可靠。期待未来见证该患者更远期的生存获益，同时也希望替雷利珠单抗能够助力我国更多中晚期HCC患者实现转化后根治性切除和长期无瘤生存。
[1]中华人民共和国国家卫生健康委员会医政医管局. 原发性肝癌诊疗指南（2022年版）[J]. 中华肝脏病杂志, 2022, 30(4):367-388.
[2]中国抗癌协会肝癌专业委员会转化治疗协作组, 樊嘉. 肝癌转化治疗中国专家共识（2021版）[J]. 中华消化外科杂志, 2021, 20(6):600-616.
[3]中华预防医学会肝胆胰疾病预防与控制专业委员会,中国抗癌协会肝癌专业委员会,北京医学会外科学分会肝脏学组,等.基于免疫联合靶向方案的晚期肝细胞癌转化治疗中国专家共识（2021版）[J].中华肝胆外科杂志, 2021, 27(4):241-251.
[4]Masatoshi Kudo, et al. Final analysis of RATIONALE-301: Randomized, phase III study of tislelizumab versus sorafenib as first-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma. 2022 ESMO.LBA36.
[5]Minshan Chen, et al. Efficacy and safety of tislelizumab (TIS) plus lenvatinib (LEN) as first-line treatment in patients (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): a single-arm, multicenter, phase II trial. 2022 ESMO IO Abstract 165P.
[6]Zhong JH, et al. Efficacy and safety of tislelizumab combined with lenvatinib and FOLFOX4-HAIC in conversion therapy of middle-advanced stage hepatocellular carcinoma(HCC): A realworld retrospective study.2023 ASCO. Abstract e16137.
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