小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）约占肺癌发生率的13%~17%[1]，是肺癌中恶性程度最高、早期最容易发生转移的类型， SCLC患者首次就诊时约有70%已发生远处转移，属于广泛期小细胞肺癌（Extensive-stage small cell lung cancer，ES-SCLC），30% 为局限期小细胞肺癌（Limited-stage small cell lung cancer，LS-SCLC）。对于可手术的LS-SCLC患者，指南推荐治疗方式以手术为主，合并淋巴转移者需要辅以化疗，而依托泊苷联合铂类是LS-SCLC一线治疗的经典方案；对于不可手术的LS-SCLC患者，标准治疗方案是同步放化疗。近几年免疫治疗已在ES-SCLC领域取得突破性进展，随着非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC）围术期免疫治疗捷报频传，LS-SCLC也开启了新辅助免疫治疗的探索之路。阿替利珠单抗联合化疗新辅助治疗可手术LS-SCLC患者，结果显示病理完全缓解率得到显著改善，pCR达到61.5%，且不良反应可控，因此免疫联合化疗被认为是LS-SCLC安全有效的治疗方法[2]。此前斯鲁利单抗已在ES-SCLC领域的探索取得了里程碑式的进步[3]，是目前唯一获批一线治疗ES-SCLC的PD-1抑制剂。斯鲁利单抗联合化疗能够显著延长ES-SCLC患者总生存，中位OS长达15.8个月，相较化疗组延长了ES-SCLC患者4.7个月总生存期，死亡风险降低38%，为临床工作者带来极大的信心。本文通过分享一例使用斯鲁利单抗联合化疗新辅助治疗LS-SCLC达到pCR的病例，为临床探索LS-SCLC免疫治疗方案提供参考。
病例分享
福建省立医院胸外科
福建省中西医结合学会胸外科分会委员
福建省肿瘤防治联盟食管癌专业委员会委员
福建省医学会胸外科学分会快速康复学组委员
2022大中华胸腔镜手术精英赛福建赛区一等奖、南中国区一等奖、全国总决赛亚军
病例介绍
患者：林某某，男性，65岁
主诉：发现右下肺占位性病变10天
既往史：高血压5年余，规律服药，血压控制稳定
个人史：有吸烟史40余年，平均20支/天，目前未戒烟；偶饮酒
家族史：否认肿瘤家族史，否认遗传病史，否认传染病史
查体：ECOG 2分。发育正常，营养中等，神志清楚，查体合作，双侧颈部及锁骨上未触及肿大淋巴结，胸廓正常，呼吸对称，听诊双侧呼吸音清，未闻及干湿性啰音。心脏各瓣膜区未闻及杂音，腹软，无压痛反跳痛，肝脾肋下未及，双下肢无水肿，无杵状指。
辅助检查
肿瘤标志物：
2022.06.08 proGRP 280.9Pg/mL↑、CEA 2.46ng/mL
影像学检查：
2022.06.09胸部CT： 右肺下叶外基底段见一团块状密度增浓影，边缘呈分叶状，最大层面约5.5cm*4.6cm（纵隔窗），考虑为肺癌。纵隔内及右侧肺门见多发肿大淋巴结，最大约3.8cm*3.0cm，考虑淋巴结转移可能。
2022.06.09腹部彩超：右肾多发结石；左肾多发囊肿；前列腺增生伴结石。
2022.06.14颅脑MR：腔隙性脑梗塞，轻度脑萎缩。
2022.06.17 SPECT/CT：全身骨骼未见明显转移征象。
穿刺活检：
2022.06.14行CT引导下经皮右下肺病灶穿刺活检术，术程顺利，术后恢复可。
病理结果：
2022.06.21（右下肺病灶穿刺）：镜下见异型细胞浸润，核深染，排列呈片状、巢团状，并见大量坏死，结合镜下形态及免疫表型，考虑小细胞癌。
免疫组化：Ki67 (+，80%)，CK7(+)，TTF-1 (+)，Syn (灶+)，CgA(个别细胞+)，CD56(+)，NapsinA (-)，CK5/6 (-)，P63 (-)，P40 (-)，NKX3.1(-)，PSA(+)，PAX8(-)，CEA(个别细胞+)，CD5(-)
临床诊断
右下肺小细胞癌（cT3N2M0 IIIA期）
II级高血压
腔隙性脑梗塞
右肾多发结石
治疗经过
新辅助治疗：
2022.07.06、2022.07.30、2022.09.11、2022.09.30行4周期免疫联合化疗方案治疗，具体为：顺铂40mg d1-d3+依托泊苷0.1g d1-3+斯鲁利单抗200mg d1 Q3W。
新辅助治疗疗效评价：
影像学评估：
2023.08.25（新辅助治疗2周期后）胸部CT：气管及左右主支气管无阻塞。右肺下叶外基底段见一团块状密度增浓影，边缘呈分叶状，最大层面约3.4cm×2.6cm（纵隔窗），平扫CT值约26-35HU，增强扫描呈不均匀轻-中度强化，CT值约18-77HU，原病灶周围斑片状、片状磨玻璃密度增浓影已吸收。双肺气肿。余双肺散在少许斑片状、条索状密度增浓影，边缘较清，部分略呈小结节状。纵隔内及右侧肺门见多发肿大淋巴结，最大约1.9cm×1.6cm，其内密度不均，可见少量钙化灶，部分融合成团块状，增强扫描呈不均匀中度强化。右侧胸膜增厚。双侧胸腔未见明显积液征。
2023.11.10（新辅助治疗4周期后）胸部CT：气管内小结节影，为粘液栓。余气管及左右主支气管无阻塞。右肺下叶外基底段见一团块状密度增浓影，边缘呈分叶状，最大层面约1.7cm×2.3cm（纵隔窗），平扫CT值约26-35HU，增强扫描呈不均匀轻-中度强化，CT值约18-60HU。双肺气肿。余双肺散在斑片状、条索状密度增浓影，边缘较清，部分略呈小结节状。纵隔内及右侧肺门见多发肿大淋巴结，最大约1.9cm×1.4cm，其内密度不均，可见少量钙化灶，部分融合成团块状，增强扫描呈不均匀中度强化。右侧胸膜增厚。双侧胸腔未见明显积液征。
疗效评估：PR
2022.11.17复查PET-CT：右肺下叶不规则软组织肿块影，最大径约1.0cm；较2022-8-25本院CT旧片对比，病灶较前缩小，代谢增高(肿瘤细胞仍有活性)；纵隔7区及右肺门区(10R区)结节，代谢增高，考虑淋巴结转移可能，较前CT旧片对比部分病灶缩小;余纵隔内多发小淋巴结影，代谢未见增高，较前相仿，先考虑淋巴结慢性炎性增生可能，建议随访复查。
不良反应：
新辅助治疗阶段第2周期出现轻度胃肠道不良反应，饮食欠佳；第3周期出现骨髓抑制，对症升白治疗后好转。
术前检查：
2022.06.09冠脉CTA：未见明显异常。
2022.11.22肺功能：轻度限制性通气功能障碍。
2022.11.22气管镜：支气管树未见异常。
手术治疗：
2022.12.08行双孔腔镜下右中下叶切除术+纵隔淋巴结清扫术，术中探查肺门中下叶间淋巴结与血管粘连紧密，无法分离，故行中下肺叶切除。
术后病理：
2022.12.15病理结果：（右中下肺叶）巨检见一结节，进全部取材病灶，镜下见一纤维化结节，未见明确癌细胞残留，肺泡上皮细胞轻度增生，肺泡间隔增宽，间质纤维组织增生伴大片坏死，中量慢性炎症细胞浸润，伴淋巴细胞、泡沫样组织细胞聚集及多核巨细胞反应，部分区域肺组织充血、出血，局灶伴钙化、含铁血黄素沉积及胆固醇结晶沉积，结合临床病史，符合肺癌吸附质治疗后病理改变。手术标本支气管切端及吻合钉切端未见病变累及。第2、4组淋巴结8个，第4组淋巴结1个，第 11组淋巴结1个，第7组淋巴结2个，均呈反应性增生。
术后诊断：右下肺小细胞癌 ypCR
术后治疗：2022.12.20至今行斯鲁利单抗 200mg Q3W术后辅助治疗
术后2023.02.09、2023.03.29、2023.06.29进行3次影像学、血常规及肿瘤标志物复查，均未见肿瘤复发、转移征象。
病例小结
该患者为老年男性，初诊为局限期小细胞肺癌（cT3N2M0 IIIA期）。根据《2022年CSCO小细胞肺癌指南》，对于超过T1-2，N0且PS0-2的患者，治疗方式推荐化疗联合同步或序贯放疗（I级推荐1类），疗效达CR或PR的患者推荐行预防性脑放疗（II级推荐1类）。但对于IIB-IIIA期SCLC，手术的作用存在争议。此患者拒绝行胸部放疗，经MDT讨论后决定，参考广泛期小细胞肺癌治疗模式，予以化疗联合免疫治疗。《2022年CSCO小细胞肺癌指南》推荐广泛期小细胞肺癌初始治疗方案为斯鲁利单抗联合依托泊苷和顺铂4周期后斯鲁利单抗维持治疗（1A类，III级推荐），于是选择采用顺铂40mg+依托泊苷0.1g+斯鲁利单抗200mgQ3W方案进行治疗。4周期后患者胸部CT及PET-CT提示病灶较前缩小，疗效评估达到PR。但患者仍拒绝放疗，并且手术意愿强烈，经第二次MDT讨论决定进行手术治疗。经过充分的术前准备，患者接受了手术治疗，术后病理组织中未查见癌细胞，免疫联合化疗新辅助治疗疗效达到ypCR。患者术后恢复快，第五天即顺利出院。患者新辅助治疗过程中仅出现化疗相关轻度胃肠道反应和骨髓抑制，对症处理后缓解，未见免疫相关不良反应发生，耐受性良好，生活质量高。
专家点评
福建省立医院胸外科主任
中国研究型医院学会胸外科分会常务委员
中国医药教育协会胸外科分会常务委员
中国医师协会胸外科分会全国委员
中国抗癌协会纵隔肿瘤专业委员会全国委员
海峡两岸医疗促进会胸外科分会全国委员
福建医师协会胸外科分会副会长
福建省中西医结合学会胸外科分会副主任委员
福建省海峡医药卫生交流协会胸部肿瘤分会副会长福建省医学会胸外科分会常务委员
福建省抗癌协会食管癌专业委员会常务委员
中华实验外科杂志编委
中国医学参考报胸心外科频道 编委
小细胞肺癌具有侵袭速度快、恶性程度高、预后差的特点，过去几十年的临床治疗一直以化疗为主，发展相对缓慢，直到近年来免疫治疗在小细胞肺癌领域的应用，给小细胞肺癌患者带来了治疗方面的突破。在ES-SCLC的一线治疗中，相比传统化疗，PD-L1抑制剂最先证实能够带来更多的生存获益，IMpower133研究、CASPIAN研究以及CAPSTONE-1研究[4-6]均证实PD-L1抑制剂联合化疗对比化疗能够提升2个月左右的总生存时间，降低死亡风险30%左右；而ASTRUM-005研究[3]则证实了PD-1抑制剂斯鲁利单抗联合化疗能够提升ES-SCLC患者4.7个月总生存时间，死亡风险降低37%，在免疫治疗ES-SCLC领域具有里程碑式的意义。
斯鲁利单抗在ASTRUM-005研究中表现出优异的疗效与安全性，中国国家药品监督管理局(NMPA) 于2023年1月17日批准斯鲁利单抗联合卡铂和依托泊苷用于一线治疗ES-SCLC的适应症，为ES-SCLC患者提供了免疫治疗新选择。同时，《CSCO小细胞肺癌诊疗指南2023版》也将斯鲁利单抗联合依托泊苷和卡铂作为ES-SCLC的I级推荐（优选，1A类）治疗方案。免疫治疗已经成为ES-SCLC治疗新标准，那么免疫治疗是否能够为LS-SCLC患者带来生存获益呢？既往研究数据显示，LS-SCLC患者接受标准治疗的中位OS仅为16-24个月，如何使LS-SCLC患者获得更长生存成为当前探索热点，各项相关研究也在紧锣密鼓地开展。斯鲁利单抗联合同步放化疗治疗LS-SCLC的国际多中心III期研究中国已经入组完成，免疫联合抗血管药物和同步放化疗治疗LS-SCLC的III期研究也在开展中，期待这些研究能够获得阳性结果，改变LS-SCLC治疗现状。
此外，中国研究者率先在SCLC领域开启了免疫新辅助治疗的探索，一项阿替利珠单抗联合化疗在可切除的SCLC患者中新辅助/转化的单臂、多中心研究[2]，纳入了初治IB-IIIB期LS-SCLC患者，术前进行3个周期阿替利珠单抗联合依托泊苷和铂类化疗方案治疗，最终入组17例患者，其中13例完成了手术治疗，结果显示新辅助免疫联合化疗组pCR为61.5%，明显高于既往研究中新辅助化疗的pCR(5.8%-17.3%)。该研究中，新辅助治疗期间，LS-SCLC患者发生3级或以上AE的发生率为58.8%（10/17），其中3名患者(17.6%)出现了免疫相关不良事件（irAE，1-2级）。此研究证明，在可切除的SCLC患者中，阿替利珠单抗联合化疗新辅助治疗可显著提高pCR，且AE可控，可能是LS-SCLC安全有效的治疗方法。
该病例患者为cT3N2M0 IIIA期SCLC，《CSCO小细胞肺癌诊疗指南2023版》指出IIIA期SCLC手术的作用存在争议，并且超过 T1-2N0的LS-SCLC患者，同步放化疗为标准治疗，但是在患者拒绝放疗且手术意愿强烈的情况下，经MDT多次讨论，决定尝试斯鲁利单抗联合化疗新辅助治疗4个周期后进行手术的方案，结果令人鼓舞，达到pCR，疗效显著，目前PFS已达14个月，说明新辅助免疫治疗能够实现肿瘤术前降期，并且没有增加手术难度；此外，该方案安全性良好，没有增加额外术后并发症，证实了LS-SCLC新辅助免疫治疗的有效性及安全性，同时也说明斯鲁利单抗不仅在ES-SCLC领域而且在LS-SCLC领域都能够给患者带来有价值的临床获益，期待斯鲁利单抗有更多相关研究数据以及真实世界数据为临床用药提供支持，进一步改变LS-SCLC治疗理念和格局。
1.中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会(CSCO)小细胞肺癌诊疗指南2023.
2.Duan Hongtao, et al. A multicenter, single-arm, open study of neoadjuvant or conversion atezolizumab in combination with chemotherapy in resectable smallcell lung cancer (neoSCI) (Cohort Study). Int J Surg. 2023. DOI:10.1097/JS9.0000000000000501
3.Ying Cheng, et al. Updated results of first-line serplulimab versus placebo combined with chemotherapy in extensive-stage small-cell lung cancer: an international multicentre phase 3 study (ASTRUM-005). 2022 ESMO Asia. Abstract #LBA9.
4.Liu SV, Reck M, Mansfield AS, et al. Updated Overall Survival and PD-L1 Subgroup Analysis of Patients With Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer Treated With Atezolizumab, Carboplatin, and Etoposide (IMpower133). J Clin Oncol. 2021;39(6):619-630.
5.Goldman JW, Dvorkin M, Chen Y, et al. Durvalumab, with or without tremelimumab, plus platinum-etoposide versus platinum-etoposide alone in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer (CASPIAN): updated results from a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021;22(1):51-65.
6.Wang J, Zhou C, Yao W, et al. Adebrelimab or placebo plus carboplatin and etoposide as first-line treatment for extensive-stage small-cell lung cancer (CAPSTONE-1): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022;23(6):739-747.
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